11q13.3 的功能变异 rs9344 通过 t(11;14) 调节多发性骨髓瘤中 CCND1 的表达。
Functional variant rs9344 at 11q13.3 regulates CCND1 expression in multiple myeloma with t(11;14).
发表日期：2024 Oct 14
作者：
Hongwei Tang, Huihuang Yan, Suganti Shivaram, Stacey Lehman, Neeraj Sharma, James Smadbeck, Cinthya Zepeda-Mendoza, Shulan Tian, Yan Asmann, Celine Vachon, Alexandre Gaspar Maia, Jonathan Keats, P Leif Bergsagel, Rafael Fonseca, A Keith Stewart, Joel-Sean Hsu, Richard K Kandasamy, Akhilesh Pandey, Marcella A Kaddoura, Francesco Maura, Amit Mitra, S Vincent Rajkumar, Shaji K Kumar, Eran Elhaik, Esteban Braggio, Linda B Baughn
来源：
LEUKEMIA
摘要：
多发性骨髓瘤 (MM) 是一种浆细胞 (PC) 恶性肿瘤，其特征是细胞遗传学异常，例如 t(11;14)(q13;q32)，导致 CCND1 过度表达。 CCND1 内的 rs9344 G 等位基因是 t(11;14) 最重要的易感性等位基因。来自 2 个独立队列 CoMMpass (n = 698) 和 Mayo Clinic (n = 661) 的测序数据证实了 G 等位基因和 t(11;14) 之间的正相关性。在 rs9344 与 t(11;14) 杂合的个体中，80% 的个体中，t(11;14) 事件发生在 G 等位基因上，表明对 t(11;14) 中的 G 等位基因的生物学偏好。在 t(11;14) 内，G 等位基因与较高的 CCND1 表达以及升高的 H3K27ac 和 H3K4me3 相关。 CRISPR/Cas9 介导的 A 到 G 的转换导致 H3K27ac 相对于 CCND1 增加，并提高 CCND1 表达。 ENCODE ChIP-seq 数据支持覆盖 rs9344 的增强子区域内的 PAX5 结合位点，显示优先结合 G 等位基因。 PAX5 的过度表达导致 CCND1 表达增加。这些结果支持 rs9344 G 增强子在增加 MM 中 CCND1 表达方面的重要性。© 2024。作者。
Multiple myeloma (MM) is a plasma cell (PC) malignancy characterized by cytogenetic abnormalities, such as t(11;14)(q13;q32), resulting in CCND1 overexpression. The rs9344 G allele within CCND1 is the most significant susceptibility allele for t(11;14). Sequencing data from 2 independent cohorts, CoMMpass (n = 698) and Mayo Clinic (n = 661), confirm the positive association between the G allele and t(11;14). Among 80% of individuals heterozygous for rs9344 with t(11;14), the t(11;14) event occurs on the G allele, demonstrating a biological preference for the G allele in t(11;14). Within t(11;14), the G allele is associated with higher CCND1 expression and elevated H3K27ac and H3K4me3. CRISPR/Cas9 mediated A to G conversion resulted in increased H3K27ac over CCND1 and elevated CCND1 expression. ENCODE ChIP-seq data supported a PAX5 binding site within the enhancer region covering rs9344, showing preferential binding to the G allele. Overexpression of PAX5 resulted in increased CCND1 expression. These results support the importance of rs9344 G enhancer in increasing CCND1 expression in MM.© 2024. The Author(s).