抗肿瘤 CD8 T 细胞对于免疫很重要，但可能会“耗尽”，从而失效。肿瘤浸润耗竭 CD8 T 细胞包括分化程度较低的干细胞样耗竭 T (Texstem) 细胞和终末耗竭 T (Texterm) 细胞。这两个子集都被提议作为癌症患者的预后生物标志物。在这项研究中，我们回顾性研究了它们对转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预后意义，并在间皮瘤队列中验证了我们的研究结果。 43 例 NSCLC（41 例非鳞状、通过流式细胞术对 2 名鳞状细胞癌患者进行了分析。在调整临床病理变量后，Texstem 和 Texterm CD8 T 细胞的百分比与总生存期 (OS) 相关。研究结果通过间皮瘤队列 (n=49) 进行了验证。对来自 5 名间皮瘤和 3 名 NSCLC 患者的 16 份治疗前 PE 样本进行了质谱流式分析，以进行 T 细胞表型分析。对来自 2 名 NSCLC 患者和 2 名间皮瘤患者的 4 份治疗前 PE 样本进行单细胞多组学分析，以分析转录组图谱、表面标记物和 T 细胞受体 (TCR) 库。Texstem 的较高频率与显着相关OS 增加 [中位数 9.9 个月与 3.4 个月，风险比 (HR) 0.36，95% CI：0.16-0.79，P=0.01]。 Textterm 的频率与 OS 无关。这些发现在间皮瘤队列中得到了验证（高 Texstem 与低 Texstem，中位 OS 32.1 个月与 19.8 个月，HR 0.31，95% CI：0.10-0.96，P=0.04）。详细的单细胞测序和质谱流式分析显示，与间皮瘤相比，来自 NSCLC 的耗竭 T 细胞表达了更大的干细胞相似性和更少的抑制标记，并且 Texstem 细胞还含有“旁观者”病毒特异性 T 细胞。这项研究表明，PE CD8 Texstem 细胞丰度与更好的生存结果相关，因此可能是一种有用的预后生物标志物。2024 AME 出版公司。版权所有。

肿瘤微环境可以通过运输不良和免疫细胞耗尽等机制抑制癌症治疗的功效。在这里，为了应对这一挑战，我们利用非致病性大肠杆菌 (E. coli) 的安全性、肿瘤向性和易于遗传操作的特性，通过大肠杆菌外膜上的表面展示将关键的免疫激活细胞因子传递到肿瘤K-12 DH5α。在具有免疫活性的结直肠癌和黑色素瘤小鼠模型中，表达鼠诱饵抗性 IL18 突变蛋白 (DR18) 的非致病性大肠杆菌可诱导强大的 CD8 T 和自然杀伤 (NK) 细胞依赖性免疫反应，并抑制肿瘤进展。大肠杆菌 K-12 DH5α 经工程改造，可展示人 DR18 有效激活的间皮素靶向嵌合抗原受体 (CAR) NK 细胞，并增强其向肿瘤的运输，从而通过增强 TNF 信号传导和上调 NK 激活标记。我们基于活细菌的免疫治疗系统可以安全有效地在难治性实体瘤中诱导有效的抗肿瘤反应，从而促进在临床上进一步评估这种方法。© 2024。作者获得 Springer Nature America 的独家许可，公司

S-甲基-5'-硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 缺陷是非小细胞肺癌 (NSCLC) 及其他癌症的新兴生物标志物。 MTAP 基因位于染色体区域 9p21.3，这是所有人类癌症中最常见的纯合性缺失之一（9p21 缺失）。大多数胸膜间皮瘤都存在 9p21 缺失，它是一种既定的诊断标志物。直到最近，荧光原位杂交 (FISH) 仍是检测 9p21 缺失的金标准，但通过免疫组织化学 (IHC) 检测 MTAP 表达缺失作为一种易于应用且经济有效的诊断替代标记物变得越来越重要。此外，据报道 13% 的 NSCLC 中 MTAP 丢失正在成为 NSCLC 和其他癌症类型两种不同情况下的新兴预测生物标志物：1) MTAP 丢失似乎负面预测对免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的反应通过肿瘤微环境的沉默，2) MTAP 损失可作为新型靶向治疗策略的预测生物标志物。 MTAP 缺乏会导致蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 的功能受损，因为它受到 MTAP 累积底物甲硫腺苷 (MTA) 的部分抑制。这一过程使得 MTAP 缺陷的肿瘤细胞严重依赖 PRMT5 的剩余功能，使其成为合成致死的完美靶点。事实上，MTA 合作的 PRMT5 抑制剂现已在多项临床试验中进行测试，在实体恶性肿瘤方面取得了有希望的早期结果。随着 MTAP IHC 作为预测性生物标志物的出现，可能很快就会将其纳入 NSCLC 和其他肿瘤的常规诊断中。在这篇综述文章中，我们总结了有关 MTAP 在胸部肿瘤中作用的最新文献，并评估了不同的检测方法，包括 IHC、FISH 和下一代测序。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

胸膜间皮瘤 (PM) 是一种侵袭性癌症，治疗选择有限。特别是，肿瘤抑制因子的频繁丢失阻碍了靶向癌症疗法的发展，肿瘤抑制因子是治疗上难以治愈的疾病的关键致癌驱动因素。在这里，我们使用 CRISPR 介导的基因编辑来询问 PM 基因组，以系统地揭示 PM 细胞的敏感性，并为靶向癌症药物的发现提供基于证据的基本原理。这项分析使我们能够高度可信地识别出许多已知和新颖的基因依赖关系，这些依赖关系令人惊讶地高度丰富，涉及响应各种应激刺激（特别是 DNA 损伤和转录失调）的非致癌途径。通过将基因组分析与一系列体外和体内功能研究相结合，我们验证并优先考虑了 CDK7、CHK1、HDAC3、RAD51、TPX2 和 UBA1 赋予的几种非癌基因成瘾作为可靶向的漏洞，揭示了 PM 生物学以前未被重视的方面。我们的研究结果支持了越来越多的共识，即应激反应性非致癌信号在 PM 的发生和进展中发挥着关键作用，并为开发前所未有的靶向疗法来对抗这种可怕的疾病提供了功能蓝图。版权所有 © 2024 ）。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

BRCA1 相关蛋白 1 (BAP1) 失活肿瘤 (BIMT) 是罕见的黑素细胞肿瘤，可能会被误认为 Spitz 肿瘤或黑色素瘤。它们偶尔发生或与 BAP1 肿瘤易感综合征 (BAP1-TPDS) 相关，该综合征可能并发葡萄膜或皮肤黑色素瘤、间皮瘤、基底细胞癌和肾细胞癌。本研究的目的是表征大型患者队列中 BIMT 黑色素瘤优先表达抗原 (PRAME) 的临床病理学特征和免疫组织化学表达模式。获得了伦理批准，审查了苏木精和伊红染色的载玻片，PRAME 免疫组织化学进行并从患者记录中获得临床随访。确定了来自 38 名患者的 65 个 BIMT (F:M = 4.4:1)。 BIMT 通常位于躯干、头部和颈部（中位尺寸 = 0.5 cm）。 7 名 BAP1-TPDS 患者（范围 = 16-66 岁，中位 = 25）有多个 BIMT（中位 = 5），而散发性 BIMT 为孤立性（中位患者年龄 = 39 岁）。七名 BAP1-TPDS 患者中的一名出现其他恶性肿瘤（间皮瘤和皮肤梭形细胞黑色素瘤），并死于间皮瘤并发症。所有其他患者均存活且未出现 BIMT 复发（中位随访时间 = 42 个月）。 63% 的病例中 BIMT 表现为皮内结节状上皮样黑素细胞聚集体，有丝分裂活性低，细胞学异型性中度至重度。 64% 的人存在背景常规痣。 PRAME 免疫组织化学在所有 BIMT 中均显示阴性或弱斑片状阳性染色。尽管令人担忧的细胞学异型性，BIMT 在散发环境中更常见，并且表现惰性。 PRAME 免疫组织化学是区分 BIMT 和黑色素瘤的可靠工具。© 2024 作者。组织病理学由约翰·威利出版

记忆 T 细胞在癌症免疫保护中发挥着关键作用。疫苗诱导的肺部组织驻留记忆 T (TRM) 细胞已被证明可以预防肺转移。识别肺 TRM 细胞的来源有助于改进策略，预防肿瘤转移。在这里，我们发现，与其他疫苗接种方案相比，使用肌内 DNA 疫苗引发，然后鼻内减毒流感病毒载体疫苗 (LAIV) 加强的初免-加强疫苗接种方法诱导了更高频率的肺 CD8 TRM 细胞。疫苗诱导的肺 CD8 TRM 细胞（但不是循环记忆 T 细胞）对转移性黑色素瘤和间皮瘤具有显着的保护作用。由 DNA 疫苗接种诱导的中央记忆 T (TCM) 细胞是鼻内 LAIV 加强后建立的肺 TRM 细胞的主要前体。单细胞 RNA 测序分析表明，早在 LAIV 加强后的第 2 天，TCM 细胞的转录重编程就开始分化为肺部的 TRM 细胞。鼻内 LAIV 改变了粘膜微环境，通过 CXCR3 依赖性趋化作用招募 TCM 细胞，并诱导 CD8 TRM 相关转录程序。这些结果确定 TCM 细胞是疫苗诱导的 CD8 TRM 细胞的来源，可预防肺转移。意义：初免加强疫苗接种可塑造粘膜微环境并重新编程中央记忆 T 细胞，以生成预防肺转移的肺常驻记忆 T 细胞，为优化疫苗策略提供见解。©2024由美国癌症研究协会出版。

恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种侵袭性癌症，预后不良，迫切需要鉴定新的药物靶点。在之前的工作中，我们鉴定了 15 个在 MPM 组织中高表达且与不良预后相关的失调基因。在这里，我们在 211 名 MPM 患者的独立数据集（EGA，EGAD00001001915）和一组 MPM 细胞系上验证了这些发现。此外，我们进行了体外基因沉默，然后进行增殖、细胞毒性、半胱天冬酶和迁移测定，以确定这些靶标是否可能是癌症驱动基因。我们最终得到了三种新的候选药物（即 BAG2、MAD2L1 和 MDK），它们编码的蛋白质可以用作药物靶标。此外，新颖的是，组织的免疫组织化学分析表明，BAG2 和 MAD2L1 的过度表达可以区分 MPM 和 RMP 患者。此外，当我们测试 Neratinib（MAD2L1 抑制剂）和 iMDK（MDK 抑制剂）时，我们发现它们对 MPM 细胞有效，部分表现出 MAD2L1 和 MDK 基因沉默的影响。总之，在目前的工作中，我们报告 BAG2、MAD2L1 和 MDK 是 MPM 值得进一步研究的真正癌症驱动基因。© 2024。作者。

背景：免疫治疗显着提高了胸膜间皮瘤患者的总生存率，但这种益处并不适用于上皮样亚型患者。据信肿瘤生长受到免疫反应的影响。本研究旨在分析肿瘤微环境，以更好地了解其对肿瘤生长的影响。方法：采用多重免疫荧光染色对188例胸膜间皮瘤患者的肿瘤免疫细胞浸润进行表征，包括CD3细胞（CD3 ）、CD4细胞（CD3 /CD4 ）、CD8细胞（CD3 /CD8 ）、Treg细胞（CD3 /CD4 /CD8- ）。 /CD163-/Foxp3)、PD1细胞(PD1)和T辅助细胞(CD3/CD4/CD8-/CD163-/FoxP3-)。特异性免疫细胞的分布与临床参数相关。结果：共分析了 188 例胸膜间皮瘤患者（135 例上皮样瘤、9 例肉瘤样瘤、44 例双相亚型）。中位年龄为 64.8 岁。上皮样亚型的总生存期明显长于非上皮样亚型 (p = 0.016)。 PD-L1 表达的存在对总生存期有负面影响 (p = 0.041)。 CD4 细胞与调节性 T 细胞的高比例与超过 12 个月的显着更长的总生存期相关 (p = 0.015)。在多变量分析中，CD4 细胞与调节性 T 细胞的比率保留了对总体生存的显着影响。结论：间皮瘤中 T 细胞免疫浸润的明显差异与总生存期密切相关。因此，肿瘤微环境可以作为预后生物标志物的来源。

胸膜间皮瘤是一种罕见的恶性肿瘤，与石棉暴露相关，预后极差，5 年总生存率为 12%。结果可能根据诊断时的阶段和组织学亚型而有所不同。最近，利用双重检查点抑制剂方案和化疗与免疫肿瘤药物相结合的临床试验已经证明了结果的显着变化。在本文中，我们回顾了在临床实践中成功实施免疫疗法治疗这种疾病的研究，并重点介绍了正在进行的探索使用不同免疫疗法策略治疗胸膜间皮瘤的临床试验。我们还讨论了间皮瘤背景下基于免疫治疗的方法所面临的挑战以及目前正在研究的克服这些挑战的未来策略。

根据间皮素的常见表达和间皮瘤活性报告，对间皮素靶向抗体-药物偶联物 anetumab ravtansine 与程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抑制剂派姆单抗 (pembrolizumab) 联合进行评估。Anetumab ravtansine 的 1 期安全磨合进行了 anetumab ravtansine（6.5 mg/kg，静脉注射，每 3 周一次）和 pembrolizumab（200 mg，每 3 周静脉注射）的组合，随后在美国和加拿大国家癌症中心的医疗中心进行了 2 期随机化，选择联合用药或单独使用 pembrolizumab研究所的实验治疗临床试验网络。表达间皮素且之前接受过铂类治疗的胸膜间皮瘤患者符合资格。在第 1 阶段 (n = 12)，仅观察到一种剂量限制性毒性，并且不符合剂量减少的规则。在第 2 阶段，联合组（n = 18，2 例部分缓解 [PR]，11%）和派姆单抗组（n = 17，1 例 PR，6%；z = - 0.5523，p = 0.29116）。联合用药的中位 PFS 为 12.2 个月（95% CI 5.1-不可评估 [NE]），派姆单抗为 3.9 个月（95% CI 2.1-NE）（HR=0.55，p=0.20）。接受 anetumab ravtansine 治疗的可溶性间皮素基线水平较高的患者的中位 PFS 为 5 个月。治疗组之间 PFS 的数值差异不具有统计学意义，可能与样本量小于计划有关。高水平的可溶性间皮素应潜在地考虑选择不使用正在开发的可溶性间皮素中和的间皮素靶向疗法。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。