转录组学彻底改变了生物医学研究并改进了乳腺癌亚型和诊断。然而，由于多种原因，其在临床实践中的更广泛使用受到阻碍，包括将转录组特征作为单样本预测因子的应用。在这里，我们提出了一种名为 EMBER 的嵌入方法，它创建了 11,000 个乳腺癌转录组的统一空间，并在单个样本的基础上预测转录组谱的表型。 EMBER 准确捕获五种分子亚型。雌激素受体信号传导、细胞增殖、DNA 修复和上皮间质转化等关键生物途径决定了样品在空间中的位置。我们在四个独立的患者队列中验证了 EMBER，并通过 POETIC 窗口试验的样本证明，它捕获了内分泌治疗的临床反应，并确定了雄激素受体信号传导增加和 TGFβ 信号传导减少作为内在治疗抵抗的潜在机制。具有直接临床重要性的是，我们表明基于 EMBER 的雌激素受体 (ER) 信号评分优于当前临床实践中用于选择内分泌治疗患者的基于免疫组织化学 (IHC) 的 ER 指数。因此，EMBER 提供了一种校准和参考工具，为使用 RNA-seq 作为 ER 乳腺癌的标准诊断和预测工具铺平了道路。© 2024。作者。

上皮性卵巢癌（EOC）与最高的妇科癌症死亡率相关。开发新颖、有效的靶向治疗组合仍然是一个未得到满足的医疗需求。我们评估了 datopotamab deruxtecan (Dato-Dxd) 的临床前活性，datopotamab deruxtecan (Dato-Dxd) 是一种新型 TROP2 靶向抗体药物偶联物 (ADC)，在具有可变 TROP2 表达的卵巢癌细胞系和异种移植物中的临床前活性。使用流式细胞术评估 Dato-DXd 的体外细胞活力基于针对一组具有可变 TROP2 表达的 EOC 原代细胞系的测定。使用荧光抗磷酸组蛋白 H2A.X 抗体通过流式细胞术检测 dsDNA 断裂。在 TROP2 过表达异种移植物中测试了 Dato-DXd 的体内抗肿瘤活性。与 TROP2 阴性肿瘤相比，TROP2 过表达 (3) 和中等 (2) 表达的 EOC 细胞系表现出对 Dato-DXd 更高的敏感性。与暴露于非结合缀合物的肿瘤细胞相比，暴露于 TROP2 EOC 的 Dato-DXd 表现出 dsDNA 断裂和膜联蛋白-V 阳性（凋亡标记）增加（分别为 p = 0.001 和 p = 0.016）。在外周血淋巴细胞存在的情况下，Dato-DXd 诱导显着的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。虽然检测到针对具有低 TROP2 表达的 EOC 细胞系的活性可忽略不计，但当这些细胞与 TROP2 3 肿瘤细胞在体外混合时，Dato-DXd 对具有低/可忽略 TROP2 的肿瘤细胞表现出显着的旁观者杀伤作用。 Dato-DXd 对 EOC 细胞系衍生的异种移植模型表现出肿瘤生长抑制作用，这些模型在 3 个水平上过度表达 TROP2，与对照相比延长了生存期，且毒性最小。Dato-DXd 对 TROP2 过度表达的卵巢癌表现出有希望的临床前活性。未来有必要在卵巢癌患者中进行临床试验。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

染色体外 DNA (ecDNA) 是癌症中局灶性癌基因扩增的核心机制，发生在大约 15% 的早期癌症和 30% 的晚期癌症中。 EcDNA 通过动态调节癌基因拷贝数和重新连接基因调控网络来驱动肿瘤的形成、进化和耐药性。阐明 ecDNA 扩增的基因组结构对于了解肿瘤病理学和开发更有效的疗法至关重要。双端短读长 (Illumina) 测序和作图已用于使用断点图来表示 ecDNA 扩增，其中推断的 ecDNA 结构在图中被编码为循环。断点图的遍历已用于成功预测癌症样本中 ecDNA 的存在。然而，短读长技术在断点识别、复杂重排和内部重复的分相以及 ecDNA 结构的细胞间异质性去卷积方面本质上受到限制。长读长技术，例如来自 Oxford Nanopore Technologies 的技术，有可能改善推理，因为较长的读长更适合绘制结构变异，并且更有可能跨越重新排列或重复的区域。在这里，我们提出了 CoRAL（长读长扩增的完整重建），用于使用长读长数据重建 ecDNA 架构。 CoRAL 使用二次规划重建可能的循环架构，同时优化重建的简约性、解释的拷贝数和长读映射的一致性。与之前基于短读和长读的工具相比，CoRAL 极大地改进了广泛模拟和先前表征的细胞系的 10 个数据集的重建。随着长读长的使用变得广泛，我们预计 CoRAL 将成为分析肿瘤焦点放大的景观和演变的有价值的工具。由冷泉港实验室出版社出版。

结直肠癌腹膜转移（PM-CRC）患者的预后较差，对化疗的反应特别差。本研究旨在确定所观察到的临床行为的分子解释，并提出 PM-CRC 的新治疗策略。来自挪威国家队列的肿瘤样本 (230)，正在接受手术和丝裂霉素 C (MMC) 腹腔热灌注化疗 (HIPEC) 治疗 PM -对CRC进行靶向DNA测序，并分析与临床数据的关联。对 30 个样本的子集进行 mRNA 测序，比较携带 BRAF 或 KRAS 突变的肿瘤和野生型肿瘤的基因表达。27% 的患者检测到 BRAF 突变，与 BRAF 突变亚组相比，BRAF 突变亚组的总生存率较差野生型病例（中位时间分别为 16 个月和 36 个月，p < 0.001）。 BRAF 突变与 RNF43/RSPO 畸变和负 Wnt 调节因子的低表达（配体依赖性 Wnt 激活）相关。此外，BRAF 突变与转运溶质载体蛋白（特别是 SLC7A6）和药物代谢酶（CES1 和 CYP3A4）的基因表达变化相关，这些变化可能分别影响 MMC 和伊立替康的疗效。 BRAF 突变的肿瘤还表现出免疫检查点分子的新型嗜丁酸蛋白亚家族成员（BTN1A1 和 BTNL9）表达增加。BRAF 突变经常被检测到，并且与该队列中特别差的生存率相关，可能与配体依赖性 Wnt 激活和改变药物转运和代谢，可能产生对 MMC 和伊立替康的耐药性。针对配体依赖性 Wnt 激活或 BTN 免疫检查点的药物可能代表两种新颖的治疗方法。© 2024。作者。

癌症相关成纤维细胞（CAF）-癌细胞串扰（CCCT）在肿瘤微环境塑造和免疫治疗反应中发挥着重要作用。目前的预后指标不足以准确评估头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者的免疫治疗反应。本研究旨在开发CCCT相关基因预后指数（CCRGPI），用于评估HNSCC患者的预后和对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的反应。两种细胞模型，成纤维细胞-癌细胞间接共培养（FCICC）模型和构建成纤维细胞-癌细胞类器官（FC-类器官）模型以可视化成纤维细胞和癌细胞之间的串扰。基于 HNSCC scRNA-seq 数据集，使用 R 包 CellChat 进行细胞通讯分析，以识别参与 CCCT 的基因对。然后应用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归来进一步细化这些基因对的选择。随后对选定的基因对进行逐步回归以开发 CCRGPI。我们进一步进行了全面分析，以确定不同 CCRGPI 亚组中与 ICI 治疗相关的分子和免疫特征以及预后。最后，利用连接图（CMap）分析和分子对接筛选潜在的治疗药物。 FCICC和FC-类器官模型表明癌细胞促进成纤维细胞活化成CAF，CAF增强癌细胞的侵袭，CCCT有点异质。 CCRGPI 是基于 4 个基因对开发的：IGF1-IGF1R、LGALS9-CD44、SEMA5A-PLXNA1 和 TNXB-SDC1。此外，高 CCRGPI 评分被认为是总生存期 (OS) 的不利预后因素。此外，高 CCRGPI 与 P53 通路的激活、高 TP53 突变率以及 ICI 治疗的获益降低呈正相关，但与各种免疫细胞（如 CD4 T 细胞、CD8 T 细胞、和B细胞。此外，Ganetespib 被确定为 HNSCC 联合治疗的潜在药物。CCRGPI 可以可靠地预测 HSNCC 患者的预后和免疫治疗反应，并可能有助于指导 HNSCC 患者的个体化治疗。© 2024。作者。

RAS 基因的致癌突变与不受控制的细胞生长有关，这是导致肿瘤发生的一个标志性特征。尽管多种治疗策略已被广泛应用于治疗 RAS 突变癌症，但成功靶向 RAS 基因仍然是癌症治疗领域的一个持续挑战。在我们的研究中，我们发现了解决这一挑战的有希望的途径。在这项研究中，我们测试了几种携带致癌 NRAS、KRAS 和 HRAS 突变的细胞系在用 IkappaBalpha (IκBα) 抑制剂 BAY 11-7082 治疗后的活力。我们进行了基于细胞培养的活力测定和基于体内皮下异种移植的测定，以确认 BAY 11-7082 的生长抑制作用。我们还进行了大 RNA 测序分析，以确定在使用 BAY 11-7082 治疗后，致癌 NRAS、KRAS 和 HRAS 突变背景下的差异调节基因和通路。我们证明，致癌 NRAS、KRAS 和 HRAS 激活 IκBα 激酶的表达。 BAY 11-7082 是一种 IκBα 激酶抑制剂，可减弱细胞培养物和小鼠模型中 NRAS、KRAS 和 HRAS 突变癌细胞的生长。从机制上讲，BAY 11-7082 抑制剂治疗可抑制所有 RAS 突变细胞系中的 PI3K-AKT 信号通路并激活细胞凋亡。此外，我们发现 BAY 11-7082 治疗会导致不同生物途径的下调，具体取决于 RAS 蛋白的类型，这也可能有助于抑制肿瘤生长。我们的研究确定 BAY 11-7082 是治疗 RAS 癌基因的有效抑制剂（HRAS、KRAS 和 NRAS）突变癌细胞。这一发现为有效治疗 RAS 突变癌症提供了新的治疗机会。© 2024。作者。

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合已被批准用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。然而，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合并未显示出 HER2 阳性转移性胃癌患者总生存期的改善。我们开发了一种新的 HER2 靶向单克隆抗体 HLX22，与曲妥珠单抗一样靶向 HER2 亚结构域 IV，但具有非重叠表位。我们检查了这种新型 HER2 抗体在胃细胞系、细胞系来源的异种移植物 (CDX) 和患者来源的异种移植物 (PDX) 模型中的抗肿瘤作用。HLX22 与 HLX02（曲妥珠单抗生物类似药）联合使用可诱导 HER2/HER2 同二聚体的增强HER2/EGFR 异二聚体内化，最终导致涉及 STAT3、P70 S6 和 AKT 的信号转导减少； FGF-FGFR-PI3K-MTOR、EGF-EGFR-RAS、TGF-β-SMAD、PLCG 的基因表达和有利于胃癌细胞系 NCI-N87 中肿瘤发生、增殖、进展、迁移和存活的细胞周期进展相关通路也减少了。这些不同但互补的作用促成了 HLX22 和 HLX02 组合在胃癌细胞系 CDX 和 PDX 中的协同抗肿瘤功效。此外，HLX22与HLX02联合在体外和体内均表现出比HLX02和HLX11（潜在的帕妥珠单抗生物类似药）联合治疗更强的抗肿瘤功效。这些结果表明HLX22和HLX02共同靶向HER2子结构域IV的非竞争性抗体的应用可能对目前对曲妥珠单抗治疗反应欠佳的胃癌患者有实质性益处。© 2024。作者。

磷酸果糖激酶血小板（PFKP）的异常表达通过改变多种生物学功能，在各种人类癌症的发展中发挥着至关重要的作用。然而，PFKP 在头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 中作用的确切分子机制尚未完全阐明。我们评估了 120 名 HNSCC 患者的肿瘤和邻近正常组织中 PFKP 和 c-Myc 的表达水平。进行了一系列体外和体内实验来探索 PFKP 和 c-Myc 之间的反馈回路对 HNSCC 进展的影响。此外，我们利用患者来源的类器官（PDO）、细胞系来源的异种移植物和患者来源的异种移植物探索了靶向 PFKP 和 c-Myc 在 HNSCC 中的治疗效果。我们的研究结果表明，PFKP 在 HNSCC 组织和细胞中频繁上调线，与不良预后相关。我们的体外和体内实验表明，升高的 PFKP 促进 HNSCC 的细胞增殖、血管生成和转移。从机制上讲，PFKP 增加了 ERK 介导的 c-Myc 稳定性，从而推动 HNSCC 的进展。此外，c-Myc 在转录水平刺激 PFKP 表达，从而在 PFKP 和 c-Myc 之间形成正反馈环。此外，我们的多个模型表明，共同靶向 PFKP 和 c-Myc 可在 HNSCC 中引发协同抗肿瘤作用。我们的研究证明了 PFKP/c-Myc 正反馈环在驱动 HNSCC 进展中的关键作用，并表明同时靶向 PFKP c-Myc 可能是一种新颖且有效的 HNSCC 治疗策略。© 2024。作者。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，预后不良，治疗选择有限。 PDAC肿瘤微环境（TME）的研究推动了免疫治疗和靶向治疗策略的发展，前景广阔。单细胞测序和质谱技术的出现，与空间组学相结合，从多组学角度共同揭示了TME的异质性，概述了细胞谱系的发展轨迹，并揭示了先前被低估的骨髓细胞和肿瘤基质的重要功能细胞。同时，这些发现需要在细胞簇或单细胞水平上对生物功能进行更精细的注释。迫切需要对所有细胞簇进行精确鉴定，以确定它们是否已得到充分研究，并识别具有抗肿瘤潜力的靶细胞簇，设计相容的治疗策略，并确定治疗耐药性。在此，我们总结了单细胞多组学水平上PDAC TME的最新研究，公正地关注TME内每个细胞成分的功能和潜在分类基础，并展望了整合单细胞多组学数据的前景并回顾性地重复使用批量测序数据，希望为 PDAC TME 提供新的见解。© 2024。作者。

从多组学数据中提取预后因素的深度学习工具最近有助于对生存结果进行个性化预测。然而，整合的组学-成像-临床数据集的规模有限带来了挑战。在这里，我们提出了两种生物学可解释且强大的深度学习架构，用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存预测，同时从计算机断层扫描（CT）扫描图像、基因表达数据和临床信息中学习。所提出的模型整合了患者特异性的临床、转录组和成像数据，并结合了京都基因和基因组百科全书（KEGG）和Reactome通路信息，在学习过程中添加了生物学知识，以提取预后基因生物标志物和分子通路。虽然这两种模型在仅包含 130 名患者的数据集上进行训练时都可以准确地将患者分为高风险组和低风险组，但在稀疏自动编码器中引入交叉注意机制可显着提高性能，突出肿瘤区域和 NSCLC 相关基因作为潜在的生物标志物从而在从小的成像组学临床样本中学习时提供了显着的方法论进步。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。