尽管过去二十年在慢性粒细胞白血病（CML）的治疗方面取得了重大进展，但对有效且安全的药物来治疗对临床使用的药物产生耐药性和不耐受的患者的需求仍然未得到满足。在这项工作中，我们设计了异恶唑-3-羧酸的 2-芳基氨基嘧啶酰胺，通过计算机评估了它们对 Bcr-Abl 酪氨酸激酶的抑制潜力，并确定了它们在 K562 (CML)、HL-60（急性早幼粒细胞白血病）中的抗肿瘤活性、HeLa（宫颈癌）细胞。基于计算和实验数据的分析，鉴定出三种对K562和HL-60细胞具有抗肿瘤活性的化合物。先导化合物有效抑制了这些细胞的生长，IC50 值较低，为 2.8 ± 0.8 μM (K562) 和 3.5 ± 0.2 μM (HL-60)。所获得的化合物代表了设计新型、有效且安全的抗癌药物的有前途的基本结构，这些药物能够通过阻断酶的 ATP 结合位点来抑制 Bcr-Abl 激酶的催化活性。

同种异体细胞免疫疗法有望广泛应用于临床，但由于宿主免疫系统可能排斥供体细胞，因此面临局限性。 β-2 微球蛋白 (B2M) 表达的沉默通常用于逃避宿主 T 细胞介导的排斥反应，尽管 B2M 的缺失预计会引发宿主自然杀伤 (NK) 细胞的自我缺失反应。在这里，我们证明，B2M 缺陷的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和多重编辑的诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的 CAR NK 细胞中粘附配体 CD54 和 CD58 的基因删除可降低其对宿主 NK 排斥的易感性体外和体内的细胞。粘附配体的缺失限制了 B2M 缺陷和 B2M 充足环境中单向方式的排斥，而不影响工程供体细胞的抗肿瘤功能。因此，这些数据表明粘附配体的基因消融有效减轻了宿主免疫细胞的排斥反应，促进了通用免疫疗法的实施。版权所有©2024作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

本研究在没有表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中调查了 CD151（一种与癌症进展相关的蛋白质）。这些患者的治疗选择往往有限。该研究采用回顾性分析检查了癌症基因组图谱中的 157 份腺癌活检标本和 199 例患者病例，将 CD151 表达与患者生存相关联。细胞研究表明，CD151 与 EGFR 相互作用，影响表皮生长因子 (EGF) 诱导的细胞增殖以及 EGFR 抑制剂厄洛替尼的有效性。 CD151 表达与 EGFR 突变状态之间存在很强的相关性。在没有 EGFR 突变的情况下，高 CD151 表达与较差的生存结果相关。生物学检测表明，CD151 与 EGFR 共定位并关联，通过 AKT 和 ERK1/2 途径在调节 EGF 诱导的细胞增殖中发挥关键作用。重要的是，CD151 表达被发现会影响 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼的抗增殖作用。在没有 EGFR 突变的情况下，高 CD151 表达与较差的生存结果相关。它可以作为潜在的预后标志物并影响细胞对 EGFR 靶向治疗的反应。这项研究强调 CD151 作为 NSCLC 治疗干预的潜在新靶点，特别是在缺乏 EGFR 突变的人群中。© 2024 作者。北京干细胞与再生医学研究院和John Wiley联合出版的《细胞增殖》

在本期《癌细胞》中，Espinosa-Carrasco 等人。研究表明，癌症免疫疗法的功效取决于抗原呈递细胞与抗原特异性 CD4 和 CD8 T 细胞之间瘤内免疫三联体的形成。这种相互作用对肿瘤特异性 CD8 T 细胞进行重新编程，以发挥有效的效应功能并根除已形成的实体瘤。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

最近将四个原发性髓母细胞瘤亚组纳入世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类，因此需要全球可用的方法来辨别亚组。在本期《癌细胞》中，Wang 等人。使用常规磁共振成像开发快速可靠的机器学习工作流程，用于术前亚组确定。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

KRASG12D 是人类癌症中最常见的 KRAS 突变。在本期中，周等人。描述了一种新型 KRASG12D 抑制剂 HRS-4642，它在各种模型中显示出有效和选择性的抗肿瘤活性，并与蛋白酶体抑制剂具有协同作用。在正在进行的 1 期试验中也观察到了患者的反应。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

癌细胞将游离 DNA (cfDNA) 和细胞外囊泡 (EV) 释放到血流中，从而实现疾病的无创监测。在本期《癌细胞》中，Casanova-Salas 等人。分析接受雄激素受体信号抑制剂和紫杉烷治疗的前列腺癌纵向队列中的 cfDNA、EV-DNA 和 EV-RNA，识别反映肿瘤适应过程的信号。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

扩大免疫检查点阻断（ICB）在结直肠癌（CRC）中的疗效迫切需要全面了解治疗反应。在这里，我们分析了 22 名接受 PD-1 阻断的患者的多个连续单细胞样本，以绘制 CRC 患者局部和全身免疫的演变图。在肿瘤中，我们发现了表现出不同反应关联的协调细胞程序。具体而言，耗竭的 T (Tex) 或肿瘤反应性样 CD8 T (Ttr-like) 细胞与治疗效果密切相关，并且在 PD-1 阻断后，Tex 细胞与多种其他肿瘤富集细胞类型显示出相关的比例变化。此外，我们揭示了肿瘤中血液相关 Ttr 样细胞的较少耗尽表型，并发现它们的丰度较高表明治疗结果更好。最后，基线时循环 CD8 T 细胞中较高的主要组织相容性复合体 (MHC) II 相关特征与优异的反应相关。我们的研究提供了对 CRC 新辅助 PD-1 阻断后时空细胞动力学的见解。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

肿瘤分泌的细胞外囊泡（EV）在血浆中含量丰富，但它们通过多组学分析来探究肿瘤分子特征的潜力尚未得到广泛探索。从转移性前列腺癌 (mPC) 的体外和体内模型中分离出的循环 EV-DNA 和 EV-RNA 的基因组和转录组分析揭示了肿瘤物质对 EV 负载的 DNA/RNA 的高度贡献，验证了两组的研究结果从雄激素受体信号抑制剂（ARSI）或紫杉烷类治疗期间的患者采集纵向血浆样本。 EV-DNA 基因组特征概括了匹配的患者活检和循环肿瘤 DNA (ctDNA)，并与临床进展相关。我们开发了一种新方法来实现 EV-RNA (RExCuE) 的转录组分析。我们报告了循环 EV 的转录组如何丰富肿瘤相关转录本，捕获某些患者和肿瘤特征，并反映治疗中的肿瘤适应变化。总而言之，我们表明 EV 分析能够在液体活检中对 mPC 进行纵向转录组和基因组分析。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤 (ATRT) 是一种罕见、破坏性且基本上无法治愈的儿童脑肿瘤。尽管最近的研究发现了 ATRT 的三个分子亚组，它们具有不同的疾病模式和信号传导特征，但 ATRT 亚组的治疗概况仍未完全阐明。我们检查了 465 种激酶抑制剂对一组 ATRT 亚组特异性细胞系的影响。然后，我们应用多组学分析来研究 ATRT 亚组中激酶抑制剂功效的潜在分子机制。我们观察到 ATRT 细胞系对 PI3K 和 MAPK 信号通路以及 CDK、AURKA/B 激酶、和 PLK1。我们在 MYC/TYR ATRT 细胞中确定了两类主要针对受体酪氨酸激酶 (RTK) 的多激酶抑制剂 (MKI)，包括 PDGFR 和 EGFR/ERBB2。 PDGFRB 抑制剂 Dasatinib 与广泛作用的 PI3K 和 MAPK 通路抑制剂（包括 Rapamycin 和 Trametinib）联合使用时，可协同影响 MYC/TYR ATRT 细胞的生长。我们观察到 MYC/TYR ATRT 细胞对 ERBB2 信号传导的各种抑制剂也明显敏感。原代 MYC/TYR ATRT 的转录、H3K27Ac ChIPSeq、ATACSeq 和 HiChIP 分析揭示了 ERBB2 表达，其与差异甲基化和通过 DNA 环激活不同增强子元件相关。值得注意的是，我们发现脑渗透性 EGFR/ERBB2 抑制剂阿法替尼在体外和体内特异性抑制 MYC/TYR ATRT 细胞的生长。综上所述，我们的研究表明将 PDGFR 和 ERBB2 导向的 TKI 与 PI3K 和 MAPK 抑制剂联合治疗途径作为 ATRT 的 MYC/TYR 亚组的重要新治疗策略。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。