将基因组 RNA (gRNA) 包装到逆转录病毒颗粒中依赖于包装信号 (Psi) 的 Gag 前体的特异性识别，该信号通过长程相互作用 (LRI) 维持复杂的二级结构。然而，目前尚不清楚 Gag 与 Psi 的单独结合是否足以促进 RNA 包装以及 LRI 在此过程中发挥什么作用。使用小鼠乳腺肿瘤病毒 (MMTV)，我们研究了 4 种 LRI 中的突变对 gRNA 结构和功能的影响。我们的研究结果揭示了存在未被怀疑的扩展 LRI，而 hSHAPE 表明维持类似野生型的 Psi 结构对于有效包装至关重要。令人惊讶的是，过滤器结合测定表明，大多数突变体，无论其包装能力如何，都表现出与 Pr77Gag 的显着结合，这表明 Gag 与 Psi 的结合不足以实现有效包装。足迹实验表明，当 Pr77Gag 与 Psi 内的 2 个特定位点结合时，会促进有效的 RNA 包装，而与 Psi 中其他位置的结合不会导致有效的包装。总而言之，我们的结果表明，Psi/Pr77Gag 复合物的 3D 结构调节 gRNA 周围病毒颗粒的组装，从而能够有效区分也可能有效结合 Gag 的其他病毒和细胞 RNA。版权所有：© 2024 Prabhu 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

旨在综合证明指定运动计划对转移性乳腺癌 (PwMBC) 患者的影响的现有证据。检索 Medline、Embase、CINAHL、Web of Science 和 Scopus 截至 2024 年 1 月。随机对照试验 (RCT) 将 PwMBC 纳入一项研究运动干预也包括在内。主要结局是生活质量（QOL）。次要结局包括身体表现、肌肉健康、癌症相关疲劳 (CRF) 和体力活动 (PA)。由于纳入的研究数量较少，无法进行荟萃分析。我们计算了个体研究的效应大小 (ES)，其置信区间 (95% CI) 为 95%，并针对小样本量进行了调整。科恩的小（0.2 至 0.5）、中（0.5 至 0.8）和大（>0.8）标准描述了效应的大小。使用 Cochrane (ROB) 第 1 版工具评估偏倚风险 (ROB)。纳入了三项随机对照试验 (n=149 PwMBC)。结果显示主要结局 QOL 没有显着的组间效应。在两项独立的研究中，在 CRF（ES 1.3，95% CI 0.06 至 2.35）和 PA（ES 0.83，95% CI 0.14 至 1.42）中观察到有利于规定运动的效果，正如 95% CI 的下限一样未达到科恩阈值，治疗效果存在相当大的不确定性。目前没有足够的证据支持使用规定的运动来改善 PwMBC 的 QOL、身体表现、肌肉健康、CRF 和 PA。需要进一步的高质量试验来调查 PwMBC.PROSPERO CRD42022304528 中运动干预的有效性。论文贡献。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

随着研究黑色素瘤转移机制和新治疗方法的努力不断增加，研究人员需要准确、高通量的方法来评估特定干预措施对肿瘤负荷的影响。我们证明，从整个幻灯片图像中自动量化肿瘤内容是评估体内实验的一个令人信服的解决方案。为了增加临床前研究数据收集的流出，我们组装了一个带有注释的大型数据集，并训练了一个深度神经网络，用于定量分析小鼠模型组织病理学切片上的黑色素瘤肿瘤内容。在评估其分割这些图像的性能后，该工具获得了与在实验环境中测量转移的正交方法（生物发光）一致的结果。这种基于人工智能的算法通过名为 MetFinder 的网络界面免费提供给学术实验室，有望成为对准确、定量评估转移负担感兴趣的黑色素瘤研究人员和病理学家的资产。© 2024 John Wiley

黑色素瘤是最具侵袭性和致命性的皮肤癌，由黑色素细胞（皮肤色素产生细胞）的转化引起。到 2024 年，美国将新诊断出约 10,000 例黑色素瘤病例，并有约 8,000 人死于黑色素瘤。在这项研究中，我们用 G 蛋白偶联雌激素受体激动剂 LNS8801 治疗一组自发发展为转移性黑色素瘤 (TGS) 的雄性和雌性转基因小鼠，以评估对疾病进展的功效。第二组雄性和雌性 TGS 小鼠也接受 UVB 照射，以模拟暴露在阳光下。在为期 32 周的实验过程中，小动物成像 IVIS 系统拍摄可见图像来跟踪肿瘤进展，并收集血液和组织样本进行分子分析。结果表明，LNS8801 的功效存在性别偏见，并且 LNS8801 对雄性和雌性 TGS 小鼠均具有紫外线防护作用。© 2024 作者。色素细胞

遗传相互作用在一个物种内是适应性的。杂交可以破坏这种物种特异性的遗传相互作用，并产生新的相互作用，从而改变杂交后代的整体适应性。杂种不相容性是指降低杂种整体存活率和不育性的退化遗传相互作用，是杂种中两个不同基因组组合的结果之一。在不同的剑尾鱼物种之间的选择性杂交中发现自发致死性肿瘤发生和潜在的遗传相互作用表明，致命的病理过程可能是由退化的遗传相互作用引起的。这种导致致命表型的遗传相互作用被认为可以屏蔽不同物种之间的基因流动。然而，某些剑尾鱼物种之间的杂交不会产生此类肿瘤。在这里，我们报告了一种剑尾属物种基因组中的基因座的鉴定，该基因座抑制来自不同物种的癌基因。我们的发现提供了对正常和病理性色素细胞发育、调节和混合不相容性分子机制的见解。© 2024 作者。色素细胞

葡萄膜黑色素瘤（UM）和非肢端皮肤黑色素瘤（CM）是不同的实体，具有不同的遗传景观，尽管两者都起源于黑色素细胞。然而，它们之间存在相似之处，即它们最常影响欧洲血统的人，并且 BAP1、POT1 和 CDKN2A 的高外显率种系变异已被证明易患 UM 和 CM。本研究旨在进一步探索受 UM 和 CM 影响的患者的种系变异，揭示导致这些疾病的潜在遗传机制。我们利用外显子组测序分析了 83 名被诊断患有 UM 和 CM 的澳大利亚患者的种系 DNA 样本。 8 名 (10%) 患者被发现携带已知黑色素瘤易感基因 POT1、MITF、OCA2、SLC45A2 和 TYR 的致病性突变。三名 (4%) 患者携带先前与其他癌症综合征相关的基因（ATR、BRIP1 和 MSH6）的致病性变异，另外三名患者携带隐性癌症基因（着色性干皮病和范可尼贫血）的单等位基因致病性变异，表明表型外显率降低这些人可能有助于 UM 和 CM 的发展。这些发现强调需要进一步研究这些基因在黑色素瘤易感性中的作用。© 2024 作者。色素细胞

葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是一种罕见但具有侵袭性的眼癌，导致 50% 以上的转移死亡率。在芬兰和美国，家族性 UM 患者占 1%-6%，大多数缺乏确定的遗传原因，而 8% 的患者与其他癌症综合征有关。除了已经研究的 BAP1 和 MBD4 之外，我们还通过对 270 名连续入组的芬兰 UM 患者中与 UM、BAP1 或肾细胞癌相关的 19 个基因进行靶向扩增子测序，搜索了与 UM 易感性相关的新遗传关联。关键 UM 驱动程序 GNAQ、GNA11、CYSLTR2、PLCB4、EIF1AX 和 SF3B1 缺乏致病性种系变异。一名患者携带致病性 BRCA1 变异 c.3626del p.(Leu1209*)，一名患者携带一种新型截短 MET 变异 c.252C > G p.(Tyr84*)，被归类为可能致病。 FLCN 和 BRCA2 先前在 UM 患者中被鉴定为致病性变异，但在我们的队列中不存在此类变异。两名患者为致病性隐性 BLM 变异 c.2824-2A > T 杂合子。已识别变异的携带者均未患有家族性 UM。我们将 BRCA1 和 MET 确定为芬兰 UM 患者中具有致病性种系变异的基因，每个基因的频率均为 0.4%（95% 置信区间，0-2）。© 2024 作者。色素细胞

Arctigenin (AG) 是一种来自药用和食品同源植物牛蒡子 (Arctium lappa l.) 的苯丙素木脂素，以其抗癌、抗炎和抗氧化特性而闻名。然而，AG对代谢紊乱的药理作用仍然有限，基于肠道微生物群的具体机制尚未见报道。本研究旨在评估AG对肥胖小鼠糖脂代谢的调节作用，并探讨与肠道微生物相关的潜在机制。 AG 的抗肥胖功效在高脂饮食 (HFD) 喂养的小鼠中进行了评估。 16S rRNA 基因测序和 GC-MS 用于检测肠道微生物和代谢物水平的变化。采用免疫组织化学、免疫荧光和聚合酶链反应验证了肠道微生物代谢产物参与AG改善肠道稳态和肝脏代谢的分子机制。我们发现AG可显着改善HFD引起的糖脂代谢紊乱、肝脏变性和肝脏代谢紊乱。巨噬细胞M1/M2极化不平衡。此外，AG 还可减轻 HFD 小鼠的肠道屏障损伤、炎症和 Th17/Treg 免疫失衡。重要的是，AG 促进产生短链脂肪酸 (SCFA) 的细菌和 SCFA 水平，从而调节 G 蛋白偶联受体 (GPR)41/43 和 HDAC3 途径，诱导 FOXP3 蛋白表达，从而维持肠道 Th17/Treg 免疫。 AG 还抑制脂多糖 (LPS) 的产生，从而减轻 TLR4/NF-κB 介导的肠道炎症。此外，AG还可以上调肠道MCT1蛋白水平，促进SCFA的吸收，并激活肝脏GPR41/43/109a-AMPK通路来调节脂质代谢，从而减少脂质积累。本研究首次证明AG可以调节肠道微生物群和衍生代谢物。修复肠道损伤，调节肝脏代谢途径，从而改善HFD引起的代谢紊乱。这些发现支持 AG 作为一种新型益生元通过针对肠道微生物群来对抗肥胖和慢性代谢疾病的巨大潜力。版权所有 © 2024 Elsevier GmbH。版权所有。

延龄草根茎皂苷（TSTT）作为民间药物，对治疗跌打损伤、神经衰弱、癌症和炎症性疾病有显着疗效。然而，TSTT诱导缺血后神经血管恢复的机制尚未完全阐明。本研究旨在研究TSTT在促进缺血大鼠神经血管内源性修复、增强空间学习和记忆保留能力方面的价值。通过磁共振成像（MRI）实验观察TSTT对脑梗死和灌注的影响，并进一步探讨其分子机制。首先结扎大鼠大脑中动脉，构建永久性缺血模型，随后灌胃注射TSTT（120， 60, 30 mg kg-1) 术后 6 小时，然后在接下来的 30 天内每天一次。采用Morris水迷宫观察神经行为变化。进行多模态 MRI 序列来监测脑损伤和脑血流量。采用组织病理学染色来评估神经元的形态变化。采用透射电子显微镜（TEM）来检测神经元、血管结构和突触。利用免疫荧光染色来评估内源性修复进展。采用蛋白质印迹法分析轴突生长抑制剂和轴突引导线索。与模型组相比，TSTT减少了梗塞并增加了实质体积。值得注意的是，TSTT 治疗显着降低了 ADC（同侧/对侧）。在组织病理学检查中，TSTT显着增加了皮质和纹状体神经细胞的数量，并保护了神经血管单元的超微结构。根据核磁成像结果，TSTT增强了内源性修复进展。特别是，TSTT治疗明显抑制了NogoA/NgR/RhoA/ROCK2的蛋白水平，同时Netrin/DCC和Slit2/Robo1的表达增加。总而言之，我们的数据表明TSTT促进了大脑重建。上述结果与改善脑血流量、提高神经血管结构的完整性、加速内源性修复和损害轴突生长抑制剂NogoA/NgR/RhoA/ROCK2信号传导，从而改善中风后学习和记忆相一致。版权所有©2024。由Elsevier出版有限公司。

在不同的肿瘤中，粘着斑激酶（FAK）（一种非受体酪氨酸激酶）的表达上调，因此它代表了癌症治疗的一个有希望的靶点。然而，FAK激酶抑制剂的开发面临着许多挑战。因此，迫切需要迅速鉴定出新的、有效的 FAK 激酶抑制剂。通过分子对接鉴定了靶向 FAK 的小分子，并通过表面等离子共振 (SPR) 和细胞热位移分析进行了验证。我们使用 CCK-8、集落形成、EdU 和 Transwell 测定以及细胞周期分析研究了 FAK 激酶抑制剂的药理作用。通过免疫共沉淀、RNA Pull-down和RNA免疫沉淀等方法确定了其分子机制。在这里，我们确认了地奥司明（Dio）是FAK的抑制剂，并证明了其在肺腺癌中的抗增殖和抗转移作用。从机制上讲，Dio 通过阻碍 FAK 的催化活性来抑制肿瘤增殖和转移。 Dio激活泛素蛋白酶体途径诱导Cyclin D1降解，同时通过降低Snail的mRNA稳定性来抑制肿瘤增殖并逆转上皮间质转化（EMT）过程，从而抑制癌症转移。此外，Dio对肺腺癌的抑制作用在小鼠异种移植模型中得到了验证。这些结果支持FAK通过稳定Cyclin D1和Snail而在肺腺癌中发挥促肿瘤作用，并表明Dio是FAK抑制的有前途的候选者。版权所有 © 2024 爱思唯尔有限公司。版权所有。