过去几十年来，科学文献中发表的许多针对人类和实验动物的研究都评估了滑石粉的潜在致癌性，其中许多研究报告称接触滑石粉与任何类型的癌症之间没有关联。为了充分了解有关滑石粉诱发人类癌症的潜力的科学现状，我们对现有的实验动物和机制证据进行了全面、系统的审查（结合对同伴中流行病学证据的系统审查）分析）以评估其是否支持滑石粉对人类致癌。我们考虑了研究质量及其对结果解释的影响，并评估了所有类型的癌症和所有暴露途径。我们还评估了滑石粉在体内迁移到潜在肿瘤部位的可能性的证据。我们确定了 7 项实验动物致癌性研究和 11 项滑石粉机理研究，以进行系统评价。我们发现滑石粉的一些实验动物致癌性研究存在局限性，妨碍了它们检测肿瘤发病率增加的敏感性。无论如何，这些研究涵盖了多种暴露途径、物种和暴露持续时间，并且没有一项研究表明滑石粉对实验动物是一种致癌物，但在极高暴露条件下的大鼠除外，这可能导致肺颗粒超载，这是高暴露于滑石粉的一种非特异性效应。难溶性颗粒，并且不来自滑石粉的任何致癌特性。仅在大鼠中观察到导致肺肿瘤形成的肺颗粒超载，而在包括人类在内的任何其他物种中未观察到。机理研究表明，滑石粉不具有遗传毒性或致突变性，但可引起一些可能导致致癌途径事件的影响，主要是在高暴露量或体内暴露相关性不明确的体外研究中，但这些影响并不存在。跨研究和细胞类型一致。对滑石粉的实验动物致癌性和机制证据的系统回顾表明，滑石粉暴露与人类癌症之间不会存在关联。滑石粉对除大鼠以外的任何物种均不具有致癌性，并且仅当暴露条件足够高以引起肺部颗粒超负荷时，这与人类暴露无关。

确定在关注癌症分子检测价值的研究中如何定义价值，以及在分子检测文献中应用拓宽医疗保健价值概念化的程度。乔安娜·布里格斯研究所 (JBI) 进行了范围界定审查） 指导。 Medline、Embase、EconLit 和 Cochrane Library 于 2023 年 8 月进行了检索。如果文章报告了与癌症分子检测的结果相关的成本、新成本或新结果，则这些文章符合资格。综合结果并使用演绎和归纳框架进行定性内容分析。该综述纳入了 91 篇文章。大多数（75/91）是传统的经济分析（比较经济评估和预算影响评估）并从医疗保健系统的角度进行（38/91）。临床结果主导价值评估 (61/91)，质量调整生命年 (QALY) 是最常见的结果衡量标准 (45/91)。其他价值定义多种多样（例如心理影响、参与试验的机会）、不一致，并且在很大程度上与不断发展的指导不相符。在关注癌症的分子检测文献中通常不描述更广泛的价值概念。衡量癌症分子检测的健康成本和结果的传统方法很流行，很少关注非临床价值要素。关于测试信息的非临床结果的报告不断涌现，特别是心理后果。测试过程的内在属性和接收测试信息的人的偏好可能会决定分子测试所实现的社会价值，并强调实施此类价值框架的挑战。© 2024。作者。

由于高度异质性，肝细胞癌（HCC）死亡率比其他癌症类型持续增长得更快，这限制了诊断和治疗。病理和分子分型已确定预后不良的 HCC 肿瘤的特点是瘤内胶原堆积。然而，对结果至关重要的肿瘤胶原蛋白的翻译和翻译后调节仍然很大程度上未知。在这里，我们研究空间细胞外蛋白质组，以了解与 HCC 肿瘤相关的差异，该差异由 Hoshida 转录组亚型定义的不良结果（亚型 1；S1；n = 12）和更好的结果（亚型 3；S3；n = 24）显示差异基质调节途径。使用由非靶向和靶向 LC-MS/MS 构建的具有相同组织参考库的胶原靶向质谱成像 (MSI)，从临床特征、福尔马林固定、石蜡包埋的组织切片中空间定义细胞外微环境。盘状蛋白结构域受体和整合素结合的胶原 α-1(I) 链结构域在肿瘤微环境中显示出独特的空间分布。来自纤维状胶原蛋白三螺旋区域的含有羟基化脯氨酸 (HYP) 的肽将 S1 肿瘤与 S3 肿瘤区分开来。对从肿瘤区域提取的多个肽进行探索性机器学习可以区分 S1 和 S3 肿瘤（受试者工作曲线下面积≥0.98；95% 置信区间在 0.976 和 1.00 之间；准确度高于 94%）。总体发现是细胞外微环境非常有可能预测 HCC 的临床相关结果。

头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 是全球癌症负担，其 5 年总体生存率约为 50%，数十年来一直停滞不前。肿瘤诱导的免疫抑制微环境有助于 HNSCC 的进展，其中腺苷 (ADO) 途径和抑制性免疫检查点调节因子的表达上调在这方面发挥着关键作用。高中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR) 与晚期肿瘤分期之间的相关性表明中性粒细胞 (NØ) 参与癌症进展。有趣的是，我们将原发性 HNSCC 样本中的高 NLR 与细胞内 PD-L1 定位增加联系起来，可能介导更具侵袭性的肿瘤特征，从而协同促进肿瘤进展。尽管如此，还需要进一步的研究来利用这些知识进行有效的治疗并克服耐药性。由于假设肿瘤微环境（TME）可能受到肿瘤（TEX）分泌的小细胞外囊泡（sEV）的影响，本研究旨在研究 HNSCC 衍生的 TEX 对 NØ 的影响和 ADO 受体的阻断作为潜在的逆转 NØ 促肿瘤表型的策略。 UMSCC47-TEX 表现出参与 ADO 信号传导的 CD73 酶活性以及免疫检查点抑制剂 PD-L1。数据显示，TEX 诱导 NØ 趋化，持续的相互作用促进向促肿瘤表型的转变，依赖于 ADO 受体 (P1R)，增加 CD170high 亚群、CD73 和 PD-L1 的表达，随后产生免疫抑制分泌组。阻断 A3R 会降低 CD73 和 PD-L1 的表达。 HNSCC 细胞的共培养实验表明，TEX 调节的 NØ 通过 Cyclin D-CDK4/6 信号传导增加 CD73/PD-L1 轴。为了支持这些发现，用 NØ 上清液处理具有原发肿瘤的 CAM 模型。此外，这些 NØ 促进了迁移、侵袭的增加，并减少了细胞死亡。将 P1R 靶向 NØ，特别是 A3R，展示了对抗 HNSCC 免疫抑制的潜在治疗策略。了解 TEX 介导的肿瘤和 NØ 之间的串扰可以为改善癌症治疗的免疫调节提供见解。© 2024 作者。 《Journal of Extracellular Vesicles》由 Wiley periodicals, LLC 代表国际细胞外囊泡学会出版。

尽管小细胞外囊泡 (sEV) 的分离和计数是 sEV 研究中的重要步骤，但尚未开发出具有可扩展性和效率的集成方法。在这里，我们提出了一种可扩展且随时可用的细胞外囊泡（EV）分离和计数系统（EVics），该系统允许在一个系统中同时进行分离和计数。该新颖系统由 (i) EVi 组成，这是一种基于同时串联切向流过滤 (TFF) 的 EV 隔离组件，通过应用两种不同孔径的 TFF 过滤器，以及 (ii) EVc，一种使用光散射的 EV 计数组件，可捕获大视场 (FOV)。 EVi 从 15 µL 至 2 L 样品中有效分离出 50-200 nm 尺寸的 sEV，在纯度和速度方面优于当前最先进的设备。具有大视场的 EVc 可有效计数孤立的 sEV。 EVics 能够对各种细胞系中的 sEV 分泌进行早期观察，并将评估 sEV 抑制剂抑制效果的成本降低了 20 倍。使用 EVics，在 23 天的癌症小鼠模型中监测 sEVs 浓度和 sEV PD-L1，并制备了 160 个临床样本并成功应用于诊断。这些结果表明，EVics 可以成为 sEV 研究基础和应用研究中新发现的创新系统。© 2024 作者。 《Journal of Extracellular Vesicles》由 Wiley periodicals LLC 代表国际细胞外囊泡学会出版。

单核细胞衍生的巨噬细胞 (mo-macs) 驱动肿瘤微环境 (TME) 中的免疫抑制，而骨髓 (BM) 中肿瘤增强的骨髓生成为这些细胞群提供能量。在这里，我们对小鼠和肺癌患者的 BM 骨髓祖细胞、循环单核细胞和肿瘤浸润 mo-macs 的连续体进行了配对转录组和染色质分析，以确定促进促肿瘤 mo-macs 的骨髓祖细胞程序。通过分析染色质可及性和组蛋白标记的变化，我们发现肺肿瘤在 BM 骨髓祖细胞中最容易接触到 Nfe2l2 (NRF2)，作为对氧化应激的细胞保护反应。在肺 TME 中，单核细胞分化为 mo-macs 期间，NRF2 活性持续并增加，以调节氧化应激，进而促进代谢适应、抵抗细胞死亡，并有助于免疫抑制表型。 NRF2 基因缺失和药理学抑制显着降低了 TME 中 mo-mac 的存活率和免疫抑制，从而实现 NK 和 T 细胞治疗性抗肿瘤免疫并与检查点封锁策略协同作用。总而言之，我们的研究确定了骨髓祖细胞失调的可靶向表观遗传节点，该节点维持 TME 中的免疫调节 mo-macs。

背景：血吸虫属寄生扁虫引起血吸虫病，影响超过 2.3 亿人。埃及血吸虫会导致泌尿生殖系统血吸虫病 (UGS)，从而导致血尿、纤维化以及细菌或病毒继发感染的风险增加。 UGS 也与膀胱癌有关。为了了解埃及沙门氏菌感染期间的膀胱病理学，我们的小组之前开发了一种小鼠模型，该模型涉及将埃及沙门氏菌卵注射到膀胱壁中。使用该模型，我们研究了表观遗传学的变化，以及宿主膀胱组织中基因和蛋白质表达的变化。在当前的研究中，我们通过在埃及沙门氏菌感染的小鼠膀胱壁注射模型中使用RNA测序（RNA-seq）检查宿主和寄生虫基因的表达水平来扩展这项工作。方法：我们使用埃及沙门氏菌感染的小鼠模型，其中将寄生虫卵或载体对照注射到雌性 BALB/c 小鼠的膀胱壁中。在膀胱壁注射四天后，对从膀胱中分离的 RNA 进行 RNA 测序。结果/结论：对注射卵子和载体对照的膀胱进行 RNA-seq 分析，揭示了注射卵子的膀胱中 1025 个小鼠基因的差异表达，包括与细胞浸润、免疫细胞趋化性、细胞因子信号传导和炎症相关的基因。观察到免疫检查点相关基因的上调，这表明虽然感染引起炎症反应，但它也会抑制反应以避免对宿主造成过度的炎症相关损害。识别宿主信号和免疫反应的这些变化可以提高我们对感染及其如何促进膀胱癌发展的理解。对膀胱注射与未注射的虫卵之间寄生虫卵的差异基因表达进行分析，揭示了 119 个与转录、细胞内信号传导和代谢相关的埃及链球菌基因。对寄生虫基因的分析还显示，与小鼠基因分析中发现的转录本读数相比，转录本读数较少，这突显了在埃及沙门氏菌感染的小鼠模型中研究寄生虫卵生物学的挑战。 据估计，全球有超过 2.3 亿人携带寄生虫卵。血吸虫属寄生虫感染，导致与寄生虫卵沉积相关的发病。吡喹酮是治疗感染的首选药物，但不能预防再次感染，其作为主要治疗药物长达数十年的历史引起了人们对耐药性的担忧。在血吸虫种类中，埃及血吸虫会引起泌尿生殖系统疾病，并与膀胱癌密切相关。耐药性的可能性以及关于驱动埃及沙门氏菌相关膀胱癌的机制的知识空白突出表明需要更好地了解感染的生物学以帮助开发新的治疗策略。在这项研究中，我们使用了埃及沙门氏菌感染的小鼠模型，将寄生虫卵直接输送到宿主小鼠膀胱壁，并通过 RNA 测序检查了宿主和寄生虫基因表达谱的变化。这些结果证实了先前关于宿主针对寄生虫卵的炎症反应的发现，并揭示了其他免疫反应基因的改变，加深了我们对泌尿生殖道血吸虫病发病机制的理解。

癌细胞表现出显着的可塑性，可以根据肿瘤微环境改变谱系。细胞可塑性驱动侵袭和转移，并帮助癌细胞通过对放射和细胞毒性化疗产生抵抗力来逃避治疗。通过表观遗传重编程加深对细胞命运决定的理解对于发现癌细胞如何实现转录组和表型可塑性至关重要。胶质母细胞瘤是癌症进化的一个完美例子，其中细胞通过激活或维持祖细胞发育程序来保持固有的可塑性水平。然而，控制胶质母细胞瘤细胞可塑性的表观遗传驱动因素的原理仍然知之甚少。在这里，我们使用机器学习 (ML)，结合胶质母细胞瘤的表观遗传特征（ATAC-seq、CTCF ChIP-seq、RNAPII ChIP-seq、H3K27Ac ChIP-seq 和 RNA-seq）对转录本表达进行跨患者预测干细胞（GSC）。我们针对此任务研究了不同的 ML 和深度学习 (DL) 模型，并使用 XGBoost 构建最终的管道。在一名患者身上训练的模型可以推广到另一名患者，这表明即使 GSC 可能非常不同，控制基因转录的表观遗传信号在患者之间是一致的。我们证明 H3K27Ac 是表观遗传特征，为跨患者基因表达预测提供了最重要的贡献。此外，利用来自患者来源的 GSC 的 H3K27Ac 信号，我们可以预测人类神经嵴干细胞的基因表达，表明这些恶性和良性干细胞亚群之间存在共同的表观遗传发育轨迹。我们的跨患者 ML/DL 模型确定了表观遗传标记对胶质母细胞瘤患者以及 GSC 和神经嵴干细胞之间基因表达的影响的加权模式。我们建议更广泛地应用这种分析可以重塑我们对胶质母细胞瘤肿瘤进化的看法，并为新的表观遗传靶向疗法的设计提供信息。

由于其罕见性，鼻腔鳞状细胞癌（SNSCC）的肿瘤发生机制仍然知之甚少。 SNSCC 的一部分与人乳头瘤病毒 (HPV) 有关；然而，目前尚不清楚 HPV 是否是 HPV 相关 SNSCC 肿瘤发生的驱动因素，或者仅仅是一个中立的旁观者。我们假设，对 SNSCC 进行首次大型高通量测序研究将揭示驱动 HPV 相关和 HPV 独立的 SNSCC 肿瘤发生的分子机制，并确定可靶向的途径。对 64 名 HPV 相关和 HPV 无关鼻鼻癌患者进行了高通量测序。进行了突变注释、病毒整合、拷贝数和基于途径的分析。对 HPV 相关 SNSCC 的分析显示，在 HPV 相关宫颈癌和头颈鳞状细胞癌中观察到类似的突变模式，包括缺乏 TP53 突变以及 PI3K 和 FGFR3 中存在已知的热点突变。进一步的相似之处包括 APOBEC 突变特征的富集、已知热点位置的病毒整合以及表观遗传调节因子的频繁突变。还鉴定了 HPV 相关的 SNSCC 特异性复发突变，包括 KMT2C、UBXN11、AP3S1、MT-ND4 和 MT-ND5。 KMT2D 和 FGFR3 突变与总生存率降低相关。我们开发了第一个已知的 HPV 相关 SNSCC 细胞系，并且对 YAP/TAZ 和 PI3K 途径的组合小分子抑制可协同抑制肿瘤细胞克隆形成。总之，HPV 相关的 SNSCC 和 HPV 独立的 SNSCC 是由不同的分子肿瘤发生机制驱动的。组合阻断 YAP/TAZ 和垂直抑制 PI3K 通路可能有助于靶向 HPV 相关的 SNSCC，而靶向 MYC 和水平抑制 RAS/PI3K 通路则可用于治疗 HPV 独立的 SNSCC。这项研究巩固了 HPV 作为 HPV 相关 SNSCC 的驱动因素。 SNSCC 肿瘤发生，确定区分 HPV 相关和 HPV 独立 SNSCC 的分子机制，并阐明 YAP/TAZ 和 PI3K 阻断作为 HPV 相关 SNSCC 的关键靶点。

MORC2（一种染色质重塑 ATP 酶）的特征尚不明确，其变体会导致表观遗传调控和 DNA 损伤反应的缺陷。 MORC2 的 C 末端结构域 (CTD) 在 DNA 损伤中经常被磷酸化，可促进癌症进展，但其在染色质重塑中的作用仍不清楚。在这里，我们报告了全长磷酸化 MORC2 的分子特征，证明了它对结合开放染色质的偏好并发挥 DNA 滑动夹的作用。我们在 CTD 内发现了一个磷酸盐相互作用基序，它决定了 ATP 水解速率和协同 DNA 结合。 DNA 结合影响 ATP 酶区域内的多个结构域。我们提供了第一个视觉证据，证明 MORC2 通过 ATP 水解依赖性 DNA 压缩诱导染色质重塑，并受其磷酸化状态的调节。这些发现强调 MORC2 CTD 的磷酸化是染色质重塑的关键调节剂，使其成为潜在的治疗靶点。