糖尿病（DM）及其并发症严重威胁人类的生命和健康。 Rhaponticum cartharoides (Wild.) Iljin (RC) 广泛用于治疗心血管疾病。先前的研究报告称，RC 可以降低 1 型糖尿病大鼠的血糖水平。然而，RC对2型糖尿病和血管并发症的影响及其相关活性成分和潜在机制仍不清楚。本研究旨在探讨RC对2型糖尿病小鼠和糖尿病患者内皮功能障碍和炎症反应的影响。以雄性C57BL/6J小鼠建立2型糖尿病小鼠模型。给小鼠口服 RC 提取物（60、120 和 240 毫克/千克）12 周后，评估血糖和血脂水平。采用苏木精和伊红（HE）染色观察肝脏和肾脏组织的形态结构，并通过检测血清中的相关生化指标评价其功能。然后通过HE染色观察主动脉形态。此外，检测血清内皮功能标志物、炎症因子的含量，并检测主动脉炎症因子的表达量及关键蛋白的磷酸化水平。此外，利用各种数据库进行药效团匹配的基础上，对RC作用于糖尿病血管病变的潜在靶点进行预测和富集分析。然后，使用蛋白质印迹、免疫荧光和 RT-PCR 评估接受 RC 治疗的 DM 小鼠主动脉中潜在靶标的表达、定位和磷酸化水平。最后，通过虚拟筛选确定了RC的活性成分，并验证了其改善内皮细胞功能障碍的能力。RC降低了血糖水平以及总甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白的血脂水平胆固醇（LDL-c），增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）水平，并改善 2 型糖尿病小鼠的肝肾功能。 RC 减少 2 型 DM 小鼠主动脉内皮细胞脱落，增加血清一氧化氮 (NO) 和一氧化氮合酶 (NOS) 水平，并减少可溶性分化簇 40 配体 (sCD40L)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α) ) 和白介素-1β (IL-1β) 水平。进一步的研究结果表明，RC 降低了主动脉炎症因子，即 CD40、CD40L、IL-1β 和白细胞介素 6 (IL-6) 的表达，并增加了内皮型一氧化氮合酶 (eNOS) 磷酸化水平。 Sirtuin 6（SIRT6）、蛋白激酶B（AKT）和eNOS被预测是RC作用于DM血管病变的关键节点靶标，并且证实RC增加了主动脉内皮细胞中SIRT6的表达和AKT磷酸化水平。 20-羟基蜕皮酮 (20E)、胡萝卜素 (Dau)、桉树酸 (Eus) 和丁香苷 (Syr) 被确定为 RC 的活性成分。这些成分可防止 TNF-α 诱导的人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 损伤，并减少乳酸脱氢酶 (LDH) 和 IL-1β 的释放，并以剂量​​依赖性方式增加 TNF-α 诱导的 HUVEC 中 NO 的释放。 RC降低2型糖尿病小鼠的血糖和血脂水平，并保护肝肾功能。 RC促进内皮细胞SIRT6表达；通过增加 AKT/eNOS 磷酸化水平来上调 NO/NOS 系统，从而调节血管张力因子；降低CD40、TNF-α、IL-1β等炎症因子水平，抑制内皮炎症反应。基于这些机制，RC 可以改善内皮功能障碍。版权所有 © 2024 Elsevier GmbH。版权所有。

最常见的恶性骨肿瘤是骨肉瘤，其预后不理想，治疗效果也不理想。铁死亡有望成为一种有效的 OS 疗法。从紫草中提取的物质紫草素 (SHK) 可抑制多种肿瘤，包括卵巢癌、胃癌和肺癌。然而，SHK是否会引起OS铁死亡及其机制尚不清楚。本研究旨在探讨SHK是否会导致OS铁死亡并阐明其分子机制。采用细胞计数Kit-8、细胞周期和细胞凋亡检测来评估SHK的治疗效果反对操作系统。使用正常细胞（包括 H9C2、AML-12 和 HK-2）、苏木精和伊红染色以及小鼠血清生物标志物测试来评估 SHK 的生物安全性。丙二醛 (MDA) 水平、谷胱甘肽 (GSH)/氧化型谷胱甘肽 (GSSG) 比值、活性氧 (ROS)、脂质过氧化物 (LPO) 和细胞内 Fe2 检测、定量逆转录 PCR (qRT-PCR)、蛋白质印迹 (采用WB)和救援实验来确认SHK是否诱导OS细胞中的铁死亡。采用分子对接、细胞热位移测定（CETSA）和药物亲和力响应靶稳定性（DARTS）测定来评估SHK与缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）之间的直接结合。利用蛋白质稳定性和降解分析、小RNA干扰、流式细胞术、qRT-PCR和WB来研究铁死亡的分子机制。采用裸鼠体内异种移植物研究SHK的抗OS作用。SHK显着降低OS细胞活力并诱导细胞凋亡和G2/M阻滞。 SHK 增加细胞内 MDA、ROS、LPO 和 Fe2 水平，同时降低 GSH/GSSG 比率以及 GPX4 和 SLC7A11 表达。 CETSA 和 DARTS 结果表明 SHK 并未靶向结合 HIF-1α。相反，线粒体 ROS (MitoROS) 促进 HIF-1α 表达，导致 HO-1 过度表达、Fe2 生成过多、ROS 积累和 GPX 耗尽以及铁死亡。此外，使用 Mito-TEMPO 抑制 MitoROS 下调 HIF-1α/HO-1 轴并减轻 SHK 诱导的铁死亡。在体内，SHK 有效抑制 OS 生长，具有良好的生物安全性，证实了 SHK 诱导 OS 铁死亡的分子机制。我们观察到 HIF-1α/HO-1 轴是 SHK 诱导 OS 铁死亡的关键因素。重要的是，我们证明 HIF-1α 是由 MitoROS 间接调节的，而不是 SHK 直接与 HIF-1α 结合。我们的研究表明，SHK 是 OS 治疗的潜在候选药物，可能有助于确定 OS 的新治疗靶点。版权所有 © 2024 Elsevier GmbH。版权所有。

对徐长卿根的酸水解产物进行化学研究，分离出 11 种未描述的类固醇，即徐徐花素 A-K (1-11) 和 7 种先前描述的类似物 (12-18)。使用综合光谱分析和参考数据阐明了这些化合物的完整结构。从结构上看，化合物1和2代表了在白首植物中发现的雄甾烷型甾体的第一个例子，化合物3-6和12被描述为具有罕见的8,14-节段甾体核心的孕烷型甾体。在细胞毒活性测定中，化合物16对MCF-7、HCT-116、HeLa和HepG2癌细胞系表现出最强的细胞毒作用，IC50值为9.98-16.42 μM，进一步研究表明它可以诱导细胞凋亡和细胞凋亡。以剂量依赖性方式对 HepG2 细胞进行 G0/G1 期周期停滞。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

五种先前未描述的吲哚生物碱，maeruines A-E (1-5)，带有亚氨基-2H-噻吩并[2,3-b]吲哚-3(8H)-1 骨架，是从 Maerua siamensis 的茎中获得的。使用光谱技术 [NMR、MS、IR 和 UV] 和单晶 X 射线衍射阐明了它们的化学结构。 Maeruine D (4) 在体外表现出选择性环氧合酶-2 (COX-2) 抑制活性，IC50 为 29.72 ± 6.36 μM。分子动力学模拟表明，maeruine D 可以与人 COX-2 形成稳定的复合物，主要由疏水相互作用驱动。此外，Val349、Leu352、Leu384、Val523和Ala527等五个氨基酸残基被鉴定为热点残基，这可能导致高结合亲和力和选择性。此外，它对 HT-29 结直肠癌细胞具有细胞毒性，IC50 为 29.32 ± 4.76 μM，并且在 0.1-10 μM 浓度下，显着抑制促炎细胞因子白介素-1β (IL-1β) 诱导的增殖。剂量依赖性方式。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

从真菌玉米双极菌中分离出 11 种未描述的类固醇，双极性类固醇 A-K 和一种已知化合物，去甲基甘油酯 A3。双极性类固醇 A 是一种 5,6-seco-9,10-seco-类固醇，具有重新排列的 B 环，其中 A 环和 C 环通过酯键连接。双极性类固醇 B 是一种重排的 1(10→6)-abeosteroid，具有芳香族 B 环。使用 NMR、HRESIMS、DP4 分析、ECD 计算和单晶 X 射线衍射确定了它们的平面结构和绝对构型。 Bipolaristeroid A 对癌细胞系 HepG2、A549、SW620 和 C4-2B 显示出优异的抑制作用，IC50 值分别为 7.94、5.11、5.13 和 3.83 μM。版权所有 © 2024。由 Elsevier Ltd 出版。

这篇综述讨论了生理条件下胰腺以及急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺癌和糖尿病中的氧化应激和氧化还原信号传导。生理氧化还原稳态动力学主要由 NRF2/KEAP1、NF-κB、蛋白酪氨酸磷酸酶、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 共激活因子 1α (PGC1α) 和正常自噬维持。胰腺中还原型谷胱甘肽的消耗是急性胰腺炎的一个标志，最初伴有二硫键应激，其特征是蛋白质半胱氨酸化但谷胱甘肽氧化不增加。氧化应激、MAPK 和 NF-κB 之间的相互作用会放大炎症级联反应，将 PP2A 和 PGC1α 作为关键的氧化还原调节节点。在急性胰腺炎中，胱硫醚-β合酶的硝化会导致反式硫酸化途径受阻，从而导致同型半胱氨酸水平升高，而 p53 通过下调硫氧还蛋白、PGC1α 和过氧化氧还蛋白 3 来触发胰腺坏死性凋亡。慢性胰腺炎表现出由 NADPH 介导的氧化应激氧化酶 1 和/或 CYP2E1，促进细胞死亡、纤维化和炎症。氧化应激与突变型 KRAS 协同启动和促进胰腺癌的发生。突变的 KRAS 会增加线粒体 ROS，从而引发腺泡到导管的化生并进展为 PanIN。 ROS 维持在足够的水平以促进细胞增殖，同时通过 NADPH 和 GSH 的形成以及 NRF-2、HIF-1/2α 和 CREB ​​的激活避免细胞死亡或衰老。氧化还原信号在 β 细胞的分化、增殖和胰岛素分泌中也发挥着重要作用。然而，ROS 过量产生会促进 1 型和 2 型糖尿病中的 β 细胞功能障碍和细胞凋亡。

在整个系统发育树的生物体中描述了八个遗传上不同的碳酸酐酶家族（CA，EC 4.2.1.1）。它们催化二氧化碳水合为碳酸氢盐和质子，并参与 pH 调节、化学传感和代谢。人类体内存在的 15 种 α-CA 亚型是几十年来已知的药理学药物靶标，它们的抑制剂被用作利尿剂、抗青光眼、抗癫痫或抗肥胖药物，以及用于治疗急性高山病、特发性颅内高压，最近还用作抗肿瘤药物治疗诊断剂。其他潜在的应用包括在炎症、脑缺血、神经性疼痛或阿尔茨海默病/帕金森病治疗中使用 CA 抑制剂 (CAI)。近年来，来自病原细菌、真菌、原生动物和线虫的 CA 开始被视为药物靶点，并最终取得了显着进展。 CAI 具有复杂的多药理学，可能是这种酶独有的，它已被广泛开发，但由于药物设计方法的出现，为迄今为止已知的大多数 α-CA 提供了高度异构体选择性的化合物，因此未来可能会导致其他相关应用。它们属于多种化学类别（磺酰胺和电子等排物、（异）香豆素和相关化合物、单硫代氨基甲酸酯和二硫代氨基甲酸酯、硒醇、茚三酮、硼酸、苯并氧杂硼杂硼等）。还将讨论 CAIs 的多药理学，因为最初发现的用于治疗非 CA 相关病症的药物（托吡酯、唑尼沙胺、塞来昔布、帕唑帕尼、噻嗪类和高天花板利尿剂）对许多 CA 表现出有效的抑制作用，这导致它们重新用于治疗多样化的药理应用。意义陈述 碳酸酐酶抑制剂具有多种药理学应用，如利尿剂、抗青光眼、抗癫痫、抗肥胖、抗急性高山病、抗特发性颅内高压和抗肿瘤药物。最近开始研究它们在炎症、脑缺血、神经性疼痛或神经变性中的应用。寄生虫碳酸酐酶也是具有新颖作用机制的抗感染药的药物靶标，其可以绕过对常用此类药物的耐药性。为治疗其他病症而发现的可有效抑制这些酶的药物会发挥有趣的多药理作用。版权所有 © 2024 美国药理学和实验治疗学会。

趋化因子通过经典 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 发出信号，在发育、免疫稳态和多种疾病过程中诱导细胞迁移。在过去的十年中，非典型趋化因子受体 (ACKR) 的一个亚家族从 GPCR 中被描述出来，因为它们无法触发传统的 G 蛋白信号传导或介导细胞迁移以响应趋化因子。然而，这些受体通过隔离、运输或内化趋化因子，从而调节其可用性并塑造其梯度，从而在趋化因子系统中发挥重要作用。 GPR182 是最近去孤儿化的趋化因子受体，与其最接近的 ACKR3 具有约 30% 的序列相似性。 GPR182 主要在内皮细胞上表达，被认为可作为清除剂调节来自 CXC、CC 和 XC 家族的大量趋化因子的可用性，并与 ACKR3 和 ACKR4 协同作用。与其他 ACKR 不同，GPR182 与 β-arrestins 具有很强的本构性相互作用，这是细胞内受体运输和趋化因子清除所必需的。 GPR182 的趋化因子连接对 β-抑制蛋白募集没有额外可检测到的影响。 GPR182 的基因消除会影响脾脏大小、骨髓生成和血清趋化因子水平，表明其在趋化因子稳态和免疫调节中的作用。据报道，GPR182 还可以调节对血源性抗原的免疫反应和肿瘤发生。总而言之，令人信服的累积证据表明，GPR182 不会触发 G 蛋白介导的信号传导，而是在体外和体内充当趋化因子的清除剂，强烈支持将其作为 ACKR5 纳入趋化因子受体的系统命名法中。意义声明 所总结的发现强烈支持将 GPR182 指定为 ACKR5 及其正式纳入非典型趋化因子受体家族。

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法改变了许多血液恶性肿瘤患者的治疗结果。然而，一些患者对 CAR T 细胞治疗没有反应，并且将 CAR T 细胞用于实体瘤和脑肿瘤已遇到许多挑战，包括恶劣的肿瘤微环境和较差的 CAR T 细胞持久性。因此，单独的 CAR T 细胞疗法不太可能足以在癌症患者中实现一致、完全的肿瘤清除。 CAR T 细胞和化疗药物的组合疗法是克服这一问题的一种有前途的方法，因为化疗药物可以增强 CAR T 细胞以提高抗肿瘤活性，或与 CAR T 细胞协同作用以清除肿瘤。在此，我们回顾了为实现成功的 CAR T 细胞和化学药物联合疗法所做的努力。我们专注于与已批准的化疗药物的联合疗法，因为这些药物将更容易转化为临床，但我们也会审查未经批准的化疗药物和药物筛选，旨在揭示有前途的新型 CAR T 细胞和化学药物组合。总之，这篇综述强调了 CAR T 细胞和化疗组合的前景，特别关注组合疗法如何克服单一疗法所面临的挑战，并支持这种治疗策略改善癌症患者预后的潜力。意义声明 通过与化疗药物的联合治疗来改善现有的 CAR T 细胞产品，有可能大幅增加癌症类型和可以从这些疗法中受益的患者数量，而单独使用这些疗法都不足以实现肿瘤清除。在此，我们对当前 CAR T 和化疗组合疗法的研究工作进行了全面回顾，并就未来识别新的有效组合的最佳方法提供了观点。

海洋是无数结构不同且独特的天然产物的丰富来源，这些天然产物主要存在于无脊椎动物中，在不同学科中具有潜在的应用。微生物感染和癌症是全世界死亡的主要原因。由于对现有疗法产生耐药性的病原微生物的出现，迫切需要发现微生物感染的新疗法。海洋生物活性物质已被证明是发现和开发新型抗菌和抗癌化合物的有前途的来源。几种海洋化合物被证实具有抗菌作用，并且大多数海洋抗真菌化合物具有细胞毒性。许多抗肿瘤海洋天然产物主要源自海绵或软体动物，以及苔藓虫和蓝细菌，表现出有效的抗有丝分裂活性。此外，海洋生物多样性为治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）提供了一些可能的线索或新药。大多数海洋衍生药物目前正处于临床试验或临床前评估阶段。此外，市场上还有经美国食品和药物管理局（FDA）批准的海洋药物。本综述总结了海洋天然产物（如肽、生物碱、聚酮化合物、多酚、萜类化合物和甾醇）作为抗真菌、抗菌、抗病毒和抗癌化合物的来源、作用机制和潜在用途。意义声明 利用海洋生物活性物质作为天然保健品，在提供膳食补充剂、营养保健品、功能性食品和药品方面带来了重大进步。它们的广泛应用可以促进健康并在降低疾病风险方面发挥作用。来自海洋生物的有效化合物的治疗潜力及其生物活性物质的使用对于预防疾病和推进制药和营养保健品行业具有广阔的药用价值。它们的利用有利于全球人类健康，并有助于以变革性/可持续的方式保护海洋生态系统。版权所有 © 2024 美国药理学和实验治疗学会。