尽管放射治疗技术取得了进步，但肿瘤边缘和扩散浸润的癌细胞仍能接受亚细胞毒性剂量的光子。即使只涉及少数癌细胞，考虑到线粒体 DNA (mtDNA) 是辐射的主要目标并且 mtDNA 的损伤可能持续存在，表型后果也可能很重要。反过来，与线粒体活性氧（mtROS）产生增强相关的线粒体功能障碍可能会促进癌细胞迁移出照射场，自然地试图逃避治疗。在这项研究中，使用 MCF7 和 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞作为模型，我们旨在阐明支持线粒体对亚临床剂量辐射 (< 2 Gy) 诱导的癌细胞迁移的分子机制。测试了线粒体功能障碍使用 mtDNA 多重 PCR、血氧测定法和 ROS 敏感荧光报告基因。照射后 48 小时，在存在或不存在针对特定 ROS 或下游效应子的抑制剂的情况下，在 Transwell 中测试迁移。在测试的抑制剂中，我们设计了一种靶向线粒体的人过氧化氢酶 (mtCAT)，以选择性地灭活线粒体 H2O2。亚临床剂量的光子照射（MCF7 为 0.5 Gy，MDA-MB-231 细胞为 0.125 Gy）依次影响 mtDNA 水平和/或完整性，增加 mtROS 产生，增加 MAP2K1/MEK1 基因表达，激活 ROS 敏感转录因子 NF-κB 和 AP1，并刺激乳腺癌细胞迁移。通过 MitoQ 进行药理学靶向 mtROS 或通过 mtCAT 表达进行基因靶向，可减轻亚临床剂量的照射引起的迁移。亚临床剂量的光子照射会促进人类乳腺癌迁移，这可以通过选择性靶向 mtROS 来抵消。© 2024。作者。

由于缺乏可靠的生物标志物，区分良性和恶性胰胆疾病具有挑战性。循环细胞外囊泡（EV）已成为细胞之间的功能介质。他们的货物，包括 microRNA (miRNA)，越来越多地被认为是潜在生物标志物的重要来源。这项多中心、前瞻性研究旨在建立诊断性血浆 EV 衍生的 miRNA 特征，以区分胰腺导管腺癌 (PDAC) 和良性胰胆疾病。使用尺寸排阻色谱 (SEC) 分离血浆 EV，并使用纳米颗粒跟踪分析、电子显微镜和蛋白质印迹法。 EV-RNA 经过小 RNA 测序，以发现 PDAC 的差异表达标记（n = 10 个良性 vs. 10 个 PDAC）。然后通过 RT-qPCR 在 61 名患者（n = 31 名良性患者与 30 名 PDAC 患者）组成的队列中验证候选 EV-miRNA。使用逻辑回归和最佳阈值（约登指数）开发 EV-miR-200 家族模型来检测癌症。该模型在 95 名患者的独立队列中进行了测试（n = 30 例良性患者、33 例 PDAC 和 32 例胆管癌）。小 RNA 测序和 RT-qPCR 显示，与良性疾病相比，EV-miR-200 家族成员在 PDAC 中显着过表达。 EV-miR-200 家族的联合表达显示 AUC 为 0.823。在一个独立的验证队列中，应用该模型显示诊断 PDAC 的敏感性、特异性和 AUC 分别为 100%、88% 和 0.97。这是第一项验证血浆 EV-miR-200 成员作为临床药物的研究-PDAC 有用的诊断生物标志物。在更大的队列和临床试验中进一步验证至关重要。这些发现还表明了监测反应和/或复发的潜在效用。© 2024。作者。

大多数癌症死亡是由实体瘤引起的，其中四种最常见的癌症（乳腺癌、肺癌、结直肠癌和前列腺癌）占所有病例的 60% 以上 (1)。由可变癌症微环境（例如缺氧）驱动的肿瘤细胞异质性是治疗结果的关键决定因素。我们开发了一种新颖的培养方案，称为长期缺氧（LTHY）时间过程，以概括体内严重缺氧的逐渐发展，以模拟原发性肿瘤中观察到的条件。接受 LTHY 处理的细胞经历了基于 miRNA 和 mRNA 特征的非典型上皮间质转化 (EMT)，并表现出类似 EMT 的形态变化。与此同时，我们报告了一种新型截短型 WT1 转录因子 (tWt1) 的产生，这是一种非规范的 EMT 驱动程序，其表达由尚未描述的内含子启动子通过缺氧反应元件 (HRE) 驱动。我们进一步证明 tWt1 从内含子衍生的起始密码子开始翻译，保留正确的亚细胞定位和 DNA 结合。类似的 tWt1 也在 LTHY 培养的人类癌细胞系以及原发性癌症中表达，并预测患者的长期生存。我们的研究不仅证明了更好地模拟原发性癌症中观察到的培养条件的重要性，特别是在缺氧方面，而且还确定了一种新的 WT1 亚型，它与卵巢癌长期生存率较差相关。© 2024。作者（s）。

肿瘤的发展涉及恶性转化细胞和肿瘤微环境（TME）之间复杂且持续的相互作用。针对免疫 TME 的癌症免疫疗法已在临床试验中得到越来越多的验证，但不同肿瘤组织学的缓解率差异很大，而且往往是短暂的、特殊的，并且因耐药性而混乱。患者特异性肿瘤免疫微环境的忠实实验模型能够重现肿瘤生物学和免疫治疗效果，将极大地改善免疫肿瘤治疗的患者选择、靶点识别和耐药机制的定义。在这篇综述中，我们讨论了当前可用且快速发展的 3D 肿瘤类器官模型，这些模型捕获了 TME 的重要免疫特征。我们强调基于类器官的肿瘤免疫、药物开发和精准医学研究的多种机会。© 2024。Springer Nature Limited。

脑动静脉畸形 (bAVM) 引起的鼻出血和颅内出血是遗传性出血性毛细血管扩张症 (HHT) 患者最具破坏性的症状之一。所有可用的管理都有局限性。我们发现，使用腺相关病毒载体 (AAV9-sFLT1) 静脉内 (i.v.) 递送可溶性猫麦克唐纳肉瘤 (FMS) 相关酪氨酸激酶 1 可降低内皮糖蛋白缺陷小鼠的 bAVM 严重程度。然而，在年轻小鼠中观察到轻微的肝脏炎症和生长停滞。为了确定能够以最佳转导曲线最好地转导脑和鼻组织的 AAV 变体和递送方法，我们将 3 个工程 AAV 衣壳（AAV.cc47、AAV.cc84 和 AAV1RX）与 AAV9 进行了比较。单链 CBA 启动子驱动的 tdTomato 转基因被包装在这些衣壳中并静脉注射。或鼻内 (i.n) 给野生型小鼠。 CMV 启动子驱动的 Alk1 转基因被包装到 AAV.cc84 中，并通过静脉注射递送至 PdgfbiCre;Alk1f/f 小鼠。随后进行 bAVM 诱导。对器官中的转导细胞、血管密度、bAVM 中的异常血管和肝脏炎症进行组织学分析。通过酶法测量肝和肾功能。与其他病毒载体相比，AAV.cc84，静脉注射后。递送，转导高比例的脑内皮细胞（EC）和少量肝细胞；而在 i.n. 之后递送过程中，AAV.cc84 转导了大脑中的 EC 和血管周围细胞，以及鼻子中的 EC、上皮细胞和肌肉，并且肝细胞转导最少。未检测到肝或肾功能的变化。通过静脉注射 AAV.cc84-Alk1 的递送PdgfbiCre;Alk1f/f 小鼠可降低 bAVM 严重程度。总之，我们认为 AAV.cc84-Alk1 是开发 HHT 患者基因治疗的有希望的候选者。© 2024。作者获得 Springer Science Business Media, LLC（Springer Nature 旗下公司）的独家许可。

许多指南推荐伽玛刀放射外科（GKRS）作为肺腺癌脑转移（LUAD）的一线治疗，但其具体机​​制尚不清楚。我们的目的是研究 LUAD 脑转移瘤响应 GKRS 超急性期的蛋白质组变化，并进一步探讨差异表达蛋白（DEP）的机制。癌症组织是在手术切除大脑转移瘤之前从新辅助立体定向放射外科临床试验中收集的（ChiCTR2000038995）。 GKRS 后 24 小时内收集 5 个 LUAD 脑转移组织。收集5例未接受放射治疗的脑转移组织作为对照样本。蛋白质组学分析显示，163 个蛋白质上调，25 个蛋白质下调。 GO和KEGG富集分析表明DEP与核糖体密切相关。 70 种核糖体蛋白中有 53 种显着过度表达，而没有一个表达不足。由7种上调核糖体蛋白（RPL4、RPS19、RPS16、RPLP0、RPS2、RPS26和RPS25）构建的风险评分是LUAD患者生存时间的独立危险因素。核糖体蛋白的过度表达可能代表对致命放射治疗的绝望反应。我们建议靶向抑制这些核糖体蛋白可能会增强 GKRS 的功效。© 2024。作者。

脑肿瘤，通常称为颅内肿瘤，是由快速增殖的细胞产生的异常组织肿块。在医学成像过程中，将脑肿瘤与健康组织分开至关重要。本文的目的是提高医学成像中将肿瘤区域与健康组织分离的准确性，特别是针对MRI图像中的脑肿瘤，这在医学图像分析领域是困难的。在我们的研究工作中，我们提出了 IC-Net（Inverted-C），这是一种新颖的语义分割架构，它结合了来自各种模型的元素，以提供有效且精确的结果。该架构包括多注意力（MA）块、特征串联网络（FCN）、注意力块，它们执行改善脑肿瘤分割的关键任务。 MA-block聚合了多注意力特征以适应不同的肿瘤大小和形状。注意力块专注于关键区域，从而在复杂图像中实现更有效的分割。 FCN-block 捕获了不同的特征，使模型对脑肿瘤图像的各种特征更加鲁棒。我们提出的架构用于加速训练过程，并解决脑肿瘤图像的多样性带来的挑战，最终可能提高分割性能。 IC-Net 显着优于典型的 U-Net 架构和其他当代有效的分割技术。在 BraTS 2020 数据集上，我们的 IC-Net 设计在准确度、损失、特异性、灵敏度方面取得了显着的成果，分别为 99.65、0.0159、99.44、99.86 和 DSC（核心肿瘤、整体肿瘤和增强肿瘤分别为 0.998717、0.888930、0.866183）。© 2024。作者。

SLC3A2（一种与二硫下垂有关的基因）在神经胶质瘤中的作用尚未得到表征。本研究旨在阐明SLC3A2的预后价值及其对胶质瘤的影响。我们使用公开数据库和我们的临床神经胶质瘤样本并依靠 Meta 和 Cox 回归分析方法评估了 SLC3A2 的表达及其在神经胶质瘤中的预后重要性。进行功能富集分析以探索 SLC3A2 的功能。使用 CIBERSORT、ssGSEA 和单细胞测序数据评估免疫浸润。此外，还确定了肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）和上皮间质转化评分。在体外利用 CCK8、集落形成、迁移和侵袭测定，并在体内采用原位神经胶质瘤异种移植模型，以研究 SLC3A2 在神经胶质瘤中的作用。生物信息学分析表明，SLC3A2 高表达与不良临床病理特征和不良患者预后相关。 SLC3A2上调通过改变免疫细胞浸润（尤其是巨噬细胞）以及肿瘤迁移和侵袭来影响肿瘤微环境。 SLC3A2表达与免疫治疗指标呈正相关，包括免疫检查点和TIDE。通过 Cox 回归分析，SLC3A2 升高被揭示为神经胶质瘤预后不良的独立风险因素。体外实验表明，SLC3A2 表达减少会降低细胞增殖、迁移和侵袭。在体内，SLC3A2 的敲低导致荷瘤小鼠的肿瘤体积减小并延长了生存期。因此，SLC3A2 是一种预后生物标志物，与神经胶质瘤的免疫浸润相关。© 2024。作者。

循环肿瘤细胞（CTC）已成为乳腺癌诊断有价值的生物标志物，而叶酸受体是一种细胞表面受体糖蛋白，在乳腺癌中过度表达。在这项工作中，我们设计并制造了一种基于轻度还原辅助CRISPR/Cas系统的电化学生物传感器，用于灵敏检测叶酸受体阳性CTC。具体而言，由于叶酸与细胞表面叶酸受体之间的强亲和力，首先制备叶酸功能化磁珠来捕获CTC。然后，对细胞膜进行轻度还原处理，暴露出大量游离的巯基，可以与马来酰亚胺-DNA偶联，引入信号放大的CRISPR/Cas12a系统。 CRISPR/Cas12a的反式切割活性被激活后，电活性分子亚甲蓝修饰的长链DNA可以随机切割成短DNA片段，然后通过葫芦的主客体识别将其捕获在石墨电极上[7 ]uril，产生与 CTC 数量相对应的高度放大的电化学信号。该电化学生物传感器不仅展现了2个细胞/mL的低检测限的灵敏度，而且凸显了其在复杂环境中优异的选择性和稳定性。因此，我们的生物传感器可以为 CTC 分析提供替代工具。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

肺癌 (LC) 是全球癌症相关死亡的主要原因，也是男性和女性中第二常见的癌症。除吸烟外，其他危险因素，如环境烟草烟雾、空气污染、生物质燃烧、氡气、职业暴露、肺病、癌症家族史、地理变异和遗传因素，在 LC 的发生中也发挥着重要作用。目前的筛查指南和资格标准在识别 LC 病例 (50%) 方面的功效有限，因为大多数筛查计划主要针对以吸烟史为主要危险因素的受试者。对从不吸烟的人 (PNS) 实施 LC 筛查计划可以显着影响癌症特异性生存和早期疾病检测。然而，有关此类计划的可行性和有效性的现有证据有限。因此，有必要对 PNS 中的 LC 筛查进行进一步研究，以确定准确识别应纳入筛查计划的个人的必要技术。版权所有 © 2024 Elsevier B.V。保留所有权利。