肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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Cancer Discovery

AnupriyaSinghal,Hann...

A classical epithelial state drives acute resistance to KRAS inhibition in pancreas cancer.

Cancer Discovery

胰腺导管腺癌 (PDAC) 的肿瘤内异质性的特点是基础和经典上皮癌细胞状态之间的平衡，基础优势与化疗耐药和不良预后相关。靶向致癌 KRAS（胰腺癌的主要驱动因素）在临床试验中显示出早期前景，但疗效受到获得性耐药的限制。使用基因工程小鼠模型和患者来源的异种移植物，我们发现基底 PDAC 细胞对 KRAS 抑制剂高度敏感。利用荧光和生物发光报告系统，我们纵向追踪体内细胞状态动态，并揭示 KRAS 抑制剂诱导的经典状态的快速富集。谱系追踪发现这些富集的经典 PDAC 细胞是疾病复发的储存库。经典细胞状态的基因消除与 KRAS 抑制具有协同作用，为这种治疗策略提供了临床前概念验证。我们的研究结果促使将经典状态定向疗法与 KRAS 抑制剂相结合，以加深胰腺癌的反应并抵消耐药性。

Cancer Discovery

JulienDilly,MeganTHo...

Mechanisms of resistance to oncogenic KRAS inhibition in pancreatic cancer.

Cancer Discovery

KRAS 抑制剂在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中表现出临床疗效；然而，抵制现象很常见。在接受阿达格拉西或索托拉西治疗的 KRASG12C 突变 PDAC 患者中，获得性耐药时出现 PIK3CA 和 KRAS 突变以及 KRASG12C、MYC、MET、EGFR 和 CDK6 扩增。在用 KRASG12D 抑制剂 MRTX1133 处理的 PDAC 细胞系和类器官模型中，上皮间质转化和 PI3K-AKT-mTOR 信号传导与治疗耐药相关。 MRTX1133 对 KrasLSL-G12D/ ;Trp53LSL-R172H/ ;p48-Cre (KPC) 小鼠模型进行治疗后，肿瘤深度消退，但最终出现了耐药性，并伴随着 Kras、Yap1、Myc 和 Cdk6/Abcb1a/b 的扩增，和耐药转录程序的共同进化。此外，在 KPC 和 PDX 模型中，与经典状态相比，间充质和基底样细胞状态对 KRAS 抑制的反应增强。 KRASG12D 抑制和化疗的联合治疗显着改善了 PDAC 小鼠模型的肿瘤控制。总的来说，这些数据阐明了 KRAS 抑制的共同进化耐药机制，并支持多种联合治疗策略。

Cancer Discovery

SimoneBenitz,AlecSte...

ROR2 Regulates Cellular Plasticity in Pancreatic Neoplasia and Adenocarcinoma.

Cancer Discovery

细胞可塑性是胰腺导管腺癌 (PDAC) 的一个标志，从正常细胞转化为癌前病变，到与侵袭性和治疗反应相关的癌症亚型的进展。我们发现，由转录因子 Pdx1 维持的正常腺泡细胞分化抑制了小鼠和人类化生、肿瘤和 PDAC 经典亚型中维持的广泛胃细胞特征。我们已经鉴定出受体酪氨酸激酶 Ror2 作为胰腺肿瘤中胃化生样特征的标记。在胰腺肿瘤发生的小鼠模型中，Ror2 的消除促进了向胃凹细胞特征的转变，这种特征在很大程度上持续到 PDAC 的经典亚型的发展过程中。在人和小鼠胰腺癌中，ROR2 活性持续拮抗胃凹细胞特性，强烈促进上皮细胞向间质细胞的转变，赋予对 KRAS 抑制的抵抗力，并易受 AKT 抑制的影响。

Cancer Discovery

HanielAAraujo,XimoPe...

Mechanisms of response and tolerance to active RAS inhibition in KRAS-mutant NSCLC.

Cancer Discovery

对非活性状态选择性 RASG12C 抑制剂的耐药性通常需要 RASGTP 的积累，因此可能需要有效抑制活性 RAS。在这里，我们评估了 RAS(ON) 多选择性三复合物抑制剂 RMC-7977 的抗肿瘤活性，并剖析了 KRASG12C 突变 NSCLC 中的反应和耐受机制。广谱、可逆的 RASGTP 抑制，无论是否同时共价靶向活性 RASG12C，在原发性或获得性 RASG12C(ON) 或 (OFF) 抑制剂耐药性的多种共突变 KRASG12C 突变 NSCLC 小鼠模型中产生了卓越且差异化的抗肿瘤活性。对时间分辨单细胞转录反应的研究建立了 NSCLC 生态系统中多模式急性和慢性 RAS 通路抑制的体内图谱，并揭示了支持肿瘤细胞长期存留的再生粘液转录程序。在晚期 KRASG12C 突变 NSCLC 患者中，粘液性组织学特征的存在预示着对索托拉西或阿达拉西的反应不佳。我们的结果对个性化医疗和合理的 RAS 抑制剂锚定治疗策略的开发具有潜在影响。

Cell Death & Disease

KazumasaMurase,Keita...

Metastatic Urothelial Carcinoma With Sarcomatoid Subtype After Robot-Assisted Radical Cystectomy Successfully Treated With Pembrolizumab.

Cell Death & Disease

一名 76 岁男性被诊断患有膀胱憩室尿路上皮癌 (UC)，被转诊至我们机构。该患者被诊断患有肌层浸润性膀胱癌，磁共振成像显示肿瘤侵入憩室周围的脂肪组织，证实了这一点。经过两个周期的吉西他滨和顺铂新辅助治疗后，他接受了机器人辅助根治性膀胱切除术 (RARC) 和盆腔淋巴结清扫术，然后进行体内回肠导管。膀胱肿瘤的组织病理学诊断为具有鳞状分化和肉瘤样亚型的 UC，且 ypT3bN0M0 无阳性手术切缘。患者拒绝任何辅助治疗。 RARC 六个月后，患者因突然出现全身疼痛而到访我们的机构。由于 18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-CT 显示多处转移，包括骨、主动脉旁淋巴结和胸膜，因此开始将派姆单抗作为二线治疗。帕博利珠单抗两个疗程后，患者症状明显改善，PET-CT上异常的全身蓄积几乎消失。经过 26 个月的派姆单抗连续治疗后，患者保持无病状态。据报道，多项研究重点关注肿瘤亚型和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 阳性肿瘤细胞作为与派姆单抗疗效相关的候选生物标志物。与纯 UC 相比，肉瘤样亚型中 PD-L1 阳性细胞的比例较高，可能会带来良好的肿瘤学结果。版权所有 © 2024，Murase 等人。

Cell Death & Disease

AraJoe,PanchanathanM...

Electric Field-Responsive Gold Nanoantennas for the Induction of a Locoregional Tumor pH Change Using Electrolytic Ablation Therapy.

Cell Death & Disease

电解消融 (EA) 是一种新兴的实体瘤治疗方法，其中电能催化化学反应，产生可以根除癌细胞的活性物质。然而，由于电极设计的空间有效性有限和复杂性，该技术的应用受到限制。因此，将纳米技术纳入 EA 预计将是一项重大改进。在此，我们提出了一种基于二果糖二酐 IV 共轭聚乙烯亚胺-聚乙二醇修饰的金纳米棒作为电纳米天线和 EA 纳米电催化剂的治疗方法。我们证明，方波直流（DC）场会触发金纳米棒表面上的水分子和氯离子之间的反应，在电极附近产生包括氢气、氧气和氯气在内的电解产物，改变pH值并诱导细胞死亡。这些电纳米天线在直流治疗后在体外和体内均显示出显着的治疗结直肠癌的功效。这些发现清楚地表明，金纳米天线通过产生局部电场和催化电解反应来诱导肿瘤内局部 pH 值变化，从而增强 EA 的有效性。通过克服传统 EA 的局限性并提供更高水平的肿瘤特异性和控制，这种纳米技术集成方法进一步推动了癌症治疗的创新。

Cell Death & Disease

PeiXu,YuanGu,ChenzeL...

Radioactive Hydroxyapatite Microspheres Empower Sustainable In Situ Tumor Vaccination.

Cell Death & Disease

肿瘤原位疫苗接种（ISV）策略已在临床试验中成为有前途的方法，包括通过局部放疗和瘤内辅助注射释放肿瘤抗原。然而，目前实现 ISV 可持续免疫反应的制造策略仍然是一个紧迫的挑战。在这项研究中，我们提出了一种使用 177Lu 标记的锰掺杂介孔羟基磷灰石 (177Lu/Mn-HAP) 微球进行抗肿瘤治疗的可持续 ISV 方法。 ISV 能够持续利用肿瘤抗原，导致树突状细胞激活和巨噬细胞向 M1 亚型极化。因此，它有助于产生有效的 CD8 T 细胞反应，增强内放射对原发肿瘤和远处肿瘤的抗肿瘤作用。重要的是，这种方法使所有荷瘤小鼠获得完全缓解，并刺激免疫记忆以防止肿瘤复发。我们的研究强调了一种通用且安全的 ISV 策略，能够诱导有效的肿瘤特异性和可持续的免疫反应。

Cell Death & Disease

MandyDWestland,Alexa...

Taurine modulates host cell responses to Helicobacter pylori VacA toxin.

Cell Death & Disease

与产生低活性形式 VacA 的幽门螺杆菌菌株定植于人胃中相比，产生活性形式分泌毒素 VacA 的幽门螺杆菌菌株定植与消化性溃疡病和胃癌的风险增加相关。先前的研究表明，活性 s1m1 形式的 VacA 会导致细胞空泡化和线粒体功能障碍。在这项研究中，我们试图确定 VacA 中毒的细胞代谢后果。非靶向代谢组学分析显示，与对照细胞相比，VacA 处理的胃十二指肠细胞（AGS 和 AZ-521）中的数百种代谢物发生了显着改变。通路分析表明 VacA 引起牛磺酸和亚牛磺酸代谢的改变。用纯化的活性 s1m1 形式的 VacA（而非活性低下的 s2m1 或 Δ6-27 VacA 突变蛋白（膜通道形成缺陷））处理细胞，会导致细胞内牛磺酸和亚牛磺酸浓度降低。在组织培养基中补充牛磺酸或亚牛磺酸可保护 AZ-521 细胞免受 VacA 诱导的细胞死亡。在存在或不存在细胞外牛磺酸的情况下，对 VacA 处理的 AZ-521 细胞或 AGS 细胞进行的非靶向整体代谢组学表明，牛磺酸是主要的细胞内代谢物，细胞外牛磺酸的补充会显着改变。这些结果表明，VacA 会引起细胞牛磺酸代谢的改变，并且牛磺酸的补充足以减弱 VacA 诱导的细胞死亡。我们在之前的文献中讨论了这些结果，这些文献显示了牛磺酸在细胞生理学和病理生理学或多种病理状况的治疗中的重要作用，包括胃溃疡、心血管疾病、恶性肿瘤、炎症性疾病和其他与衰老相关的疾病。

Cell Death & Disease

RoroWahyudianingsih,...

Chemotherapy's effects on autophagy in the treatment of Hodgkin's lymphoma: a scoping review.

Cell Death & Disease

经典霍奇金淋巴瘤 (HL) 是一种独特的恶性肿瘤，具有良好的初始预后。然而，10-30%的患者缓解后仍会复发。自噬是肿瘤进展的一个主要细胞功能。这个过程可以在压力条件下保持细胞稳态。多项研究表明自噬可能在 HL 的发生过程中发挥作用。因此，本综述旨在探讨化疗对HL自噬的影响，以及自噬对HL的影响。根据已发表的PRISMA扩展范围界定审查（PRISMA-ScR）进行了范围界定审查。对 MEDLINE 数据库和 Cochrane 对照试验中央注册库 (CENTRAL) 进行了文献检索。对所有结果进行检索和筛选，并对所得文章进行叙述性综合。结果表明，一些癌症化疗也会诱导自噬流。尽管HL的数据有限，但由于这些药物的作用机制相似，我们可以推断出类似的关系。然而，这种增加的自噬活性可能反映了增加肿瘤生长的机制或抑制其生长的细胞补偿。虽然证据支持这两种观点，但我们认为自噬使癌细胞能够抵抗细胞死亡，这主要是由于细胞毒性药物引起的 DNA 损伤。自噬反映了细胞的生存适应，并解释了为什么化疗通常会诱导自噬功能。然而，需要对自噬抑制进行进一步的研究，因为它提供了一种可行的治疗策略，特别是针对 HL 化疗方案可能产生的耐药人群。© 2024。作者。

Cell Death & Disease

FrancisMBarnieh,Gore...

Hypoxia-Responsive Prodrug of ATR Inhibitor, AZD6738, Selectively Eradicates Treatment-Resistant Cancer Cells.

Cell Death & Disease

靶向治疗仍然是抗癌药物开发的未来，因为目前的治疗缺乏特异性，会导致健康正常组织受损。 ATR 抑制剂最近表现出良好的临床潜力，目前正在临床中进行评估。然而，尽管人们对这些抑制剂的临床成功相当乐观，但相关正常组织毒性的报告仍然令人担忧，并可能损害其效用。 ICT10336 是一种新开发的 ATR 抑制剂 AZD6738 的缺氧反应性前药，它在体外缺氧条件下会被缺氧激活并特异性释放 AZD6738。 AZD6738 的缺氧选择性释放抑制了 ATR 激活（T1989 和 S428 磷酸化），随后消除了 HIF1a 介导的缺氧癌细胞适应，从而在 2D 和 3D 癌症模型中选择性诱导细胞死亡。重要的是，在正常组织中，ICT10336 被证明代谢稳定，并且对正常细胞的毒性低于其活性母体 AZD6738。此外，与AZD6738相比，ICT10336在3D肿瘤模型中表现出优越且高效的多细胞穿透能力，并选择性地根除缺氧核心的细胞。总之，临床前数据证明了一种肿瘤靶向递送 ATR 抑制剂的新策略，具有提高治疗指数的巨大潜力。© 2024 作者。《Advanced Science》由 Wiley‐VCH GmbH 出版。