MEK 抑制剂司美替尼 (selumetinib) 可减少 1 型神经纤维瘤 (NF1) 儿科患者的丛状神经纤维瘤 (PN)。其对成人 PN 的安全性和有效性以及对其他 NF1 表现（例如神经认知功能、生长减少和牛奶咖啡斑）的有效性尚不清楚。这项开放标签的 2 期试验招募了 90 名无法手术的儿童或成人 NF1 患者、有症状或潜在病态、可测量的 PN (≥ 3 cm)。 Selumetinib 的给药剂量为 20 或 25 mg/m2 或 50 mg 每 12 小时一次，持续 2 年。评估了药代动力学、PN 体积、生长参数、神经认知功能、牛奶咖啡斑和生活质量 (QoL)。 59 名儿童和 30 名成人（中位年龄，16 岁；范围，3-47）接受了治疗平均 22±5 (4-26) 个司美替尼周期。 89 名符合方案的患者中有 88 名 (98.9%) 表现出目标 PN 体积减少（中位数为 40.8%；4.2%-92.2%），81 名 (91%) 患者表现出部分缓解（体积减少≥ 20%） ）。该反应持续到第 26 个周期。儿童和成人患者的神经认知功能评分（语言理解、知觉推理、处理速度和全面智商）均显着改善（P <0.05）。青春期前患者的身高评分和生长速度均有所增加（P <0.05）。牛奶咖啡斑点强度显着降低（P <0.05）。儿童和成人的生活质量和疼痛评分均有所改善。所有不良事件均为 CTCAE 1 级或 2 级，并且在无需停药的情况下成功得到控制。塞美替尼可减少大多数儿童和成人 NF1 患者的 PN 体积，同时对多种非恶性 NF1 表现也显示出疗效。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。

顺铂耐药性是晚期膀胱癌（BC）全身治疗的主要挑战。关于顺铂耐药性调节的信息很少，其潜在机制需要阐明。在这里，我们检测到 BC 中肿瘤抑制因子 PPP2R2B（一种丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶 2 A 调节亚基）的下调促进了细胞增殖和迁移。更重要的是，低 PPP2R2B 表达与顺铂耐药相关。体外和体内实验证实PPP2R2B可以促进BC对顺铂的敏感性。在机制方面，我们确定了 PPP2R2B 作为核细胞质转运分子的新功能。 PPP2R2B通过介导IPO5与ISG15的结合促进ISG15进入细胞核。 ISG15 的核转位抑制 DNA 修复，通过激活 STING 途径进一步增加 ISG15 的表达。此外，PPP2R2B 被 SUV39H1 介导的组蛋白 3 赖氨酸 9 三甲基化下调，这种下调可以被 SUV39H1 特异性抑制剂毛壳素恢复。我们的数据表明，PPP2R2B 表达水平是化疗反应的潜在生物标志物，化疗联合毛壳素可能是 BC 患者的可行治疗策略。© 2024。作者。

β-受体阻滞剂是拮抗β-肾上腺素受体、降低交感神经系统活性的常用药物。新的证据表明，β-受体阻滞剂也可能具有抗癌作用，并有助于克服癌症治疗中的耐药性。这篇综述总结了β-肾上腺素受体不同亚型在癌症进展中的贡献、目前关于β-受体阻滞剂使用与癌症结果之间关系的临床前和临床数据，以及它们增强对化疗和其他标准疗法反应的能力。我们讨论了所提出的机制，包括对血管生成、转移、癌症干细胞和凋亡途径的影响。总体而言，流行病学研究和小型临床试验的结果在很大程度上表明β受体阻滞剂对癌症进展和耐药性具有有益作用。然而，需要更大规模的随机对照试验来确定其临床疗效以及作为癌症治疗辅助药物的最佳利用。© 2024 作者。 FASEB 期刊由 Wiley periodicals LLC 代表美国实验生物学学会联合会出版。

使用现代机器学习方法来增强和自动化纵向循环肿瘤 DNA (ctDNA) 数据的特征提取，并改善 1L 非小细胞肺癌患者的生存和疾病进展、风险分层和治疗策略的预测(NSCLC)。利用针对接受 atezolizumab 和化疗治疗的未经治疗的转移性 NSCLC 患者的 IMpower150 试验数据，我们开发了一种机器学习算法，可以从 ctDNA 动力学中提取预测特征，从而改善生存和进展预测。我们分析了 17 个 ctDNA 总结标记物的动力学数据，包括无细胞 DNA 浓度、等位基因频率、血浆中的肿瘤分子和突变计数。分析了 398 名患者的 ctDNA 数据（206 名患者在训练中，192 名患者在验证中） 。我们的模型优于使用传统时间 ctDNA 特征的现有工作流程，将 C3D1 和 C4D1 的总生存 (OS) 一致性指数分别从 0.67 和 0.63 提高到 0.72 和 0.71，并将无进展生存 (PFS) 从之前的模型大幅提高到约 0.65 0.54-0.58，增加12%-20%。此外，他们还增强了 NSCLC 患者的风险分层，实现了明确的 OS 和 PFS 分离。在风险组中揭示了不同的 ctDNA 动力学特征模式（例如，基线 ctDNA 标记、ctDNA 反应深度和 ctDNA 清除时间等）。快速、完整的 ctDNA 清除对于长期临床获益至关重要。我们的机器学习方法提供了一种新颖的工具，用于分析 ctDNA 动力学、从纵向数据中提取关键特征、提高我们对 ctDNA 动力学与进展/死亡风险之间联系的理解，以及优化 1L NSCLC 的个性化免疫治疗。

预防、诊断和治疗疾病需要准确的临床生物标志物，这仍然具有挑战性。最近，先进的计算方法加速了从高维多模态数据中发现有前途的生物标志物。尽管机器学习方法对研究领域做出了巨大贡献，但处理数据稀疏性（这在研究环境中并不罕见）仍然是一个问题，因为它会导致在存在丢失信息的情况下导致可解释性和性能有限。在这里，我们提出了一种新颖的管道，集成了联合非负矩阵分解（JNMF），识别稀疏高维异质数据中的关键特征，以及生物通路分析，通过检测激活的信号通路来解释特征的功能。通过将我们的流程应用于大规模公共癌症数据集，我们确定了与特定癌症类型相关的基因组特征集，作为 JNMF 的通用模式模块 (CPM)。我们进一步检测到 COPS5 作为与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 相关通路的潜在上游调节因子。 COPS5与已知的DLBCL标记基因MYC、TP53和BCL2共过表达，其高表达与DLBCL患者较低的生存概率相关。使用 CRISPR-Cas9 系统，我们证实了 COPS5 的肿瘤生长作用，这表明它是 DLBCL 的一种新型预后生物标志物。我们的结果强调，整合多个高维数据并有效地将它们分解为可解释的维度可以揭示隐藏的生物学重要性，从而增强临床生物标志物的发现。版权所有 © 2024 Dai、Li、Yamamoto、Goyama、Loza、Park 和 Nakai。

肺腺癌（LUAD）是全世界癌症相关死亡的主要原因，但其潜在的分子机制仍不清楚。转录因子 (TF) 特异性蛋白 1 (SP1) 在包括 LUAD 在内的各种癌症的发展中发挥着至关重要的作用。最近的研究表明，主转录因子可能形成相分离的大分子缩合物，以促进超级增强子（SE）组装和癌基因表达。在这项研究中，我们证明了 SP1 会发生相分离，并且其 DNA 结合域中的锌指 3 对于这一过程至关重要。通过目标下的裂解

癌症是由于基因组突变而引发的，其随后的进展部分依赖于核糖体产量的增加，以维持高水平的蛋白质合成以促进不受控制的细胞生长。最近，胞苷脱氨酶被发现是癌症诱变的来源。为了在这两种癌症驱动过程之间建立联系，我们研究了胞苷脱氨酶蛋白家族在人类核糖体生物合成中的潜在作用。我们通过我们实验室建立的用于发现 MCF10A 细胞核仁功能调节因子的筛选平台，鉴定并验证了 AP​​OBEC3A 和 APOBEC4 作为新型核糖体生物合成因子。通过 siRNA 耗竭实验，我们强调了 APOBEC3A 在制造核糖体中的要求以及在形成大亚基 5.8S 和 28S 核糖体 (r)RNA 的加工和成熟步骤中的特定作用。我们证明 APOBEC3A 的一个子集存在于核仁内并与关键的核糖体生物发生因子相关。通过野生型和催化死亡突变 APOBEC3A 的瞬时过度表达揭示了机制见解，这两者都增加了细胞生长和蛋白质合成。通过创新的核 RNA 测序方法，我们仅在 pre-rRNA 和 pre-mRNA 上识别出适度预测的 APOBEC3A C-to-U 靶位点。我们的工作揭示了 APOBEC3A 在核糖体生物发生中的潜在直接作用，可能与其编辑功能无关。更广泛地说，我们通过其在核糖体生物发生中的功能发现了 APOBEC3A 在癌症病理学中的额外功能，扩大了其作为癌症治疗靶点的相关性。版权所有：© 2024 McCool 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

甲状腺癌是最常见的内分泌癌症，其中分化型甲状腺癌 (DTC) 占诊断的 95%。虽然大多数 DTC 患者均采用放射性碘 (RAI) 进行诊断和治疗，但高达 20% 的 DTC 患者会出现 RAI 难治性 (RAI-R)。与仍然热衷于 RAI 的患者相比，RAI-R 患者的生存率显着降低。本研究探索 [89Zr]Zr-TR1402 作为一种针对 DTC 的促甲状腺激素受体 (TSHR) 靶向 PET 放射性药物。通过将重组人 TSH (rhTSH) 类似物 TR1402 与螯合剂 p-SCN-Bn-去铁胺 (DFO) 以 3:1 (DFO/ TR1402) 和 89Zr 放射性标记 (t1/2 = 78.4 h, β = 22.7%)。由于 TSHR 在常见的 DTC 衍生细胞系中不存在，因此通过稳定转导，通过递送含有人 TSHR 基因全长编码区的慢病毒，重新引入 TSHR。 [89Zr]Zr-TR1402 的受体介导的摄取在稳定转导的 TSHR 和野生型 TSHR-DTC 细胞系中进行了体外评估。在注射后第1-3天对携带TSHR和TSHR异种移植物的雄性和雌性无胸腺裸鼠进行体内PET成像，并在注射后第3天进行离体生物分布。 TSHR THJ529T (P < 0.0001) 和 FTC133 (P < 0.01) 细胞对 1 nM [89Zr]Zr-TR1402 的体外摄取显着高于 TSHR-THJ529T 和 FTC133 细胞。通过用 250 nm DFO-TR1402 阻断摄取，这种摄取在 TSHR THJ529T (P < 0.0001) 和 TSHR FTC133 (P < 0.0001) 细胞中具有特异性。体内PET成像显示TSHR肿瘤中[89Zr]Zr-TR1402的积累，在第1天达到最高。在男性FTC133异种移植模型中，离体生物分布证实FTC133（1.3）之间的摄取存在显着差异（P <0.001）。 ± 0.1%ID/g) 和 FTC133- (0.8 ± 0.1%ID/g) 肿瘤。在雄性 THJ529T 异种移植模型中，THJ529T (1.8 ± 0.6%ID/g) 和 THJ529T- (0.8 ± 0.4%ID/g) 肿瘤之间的摄取也存在显着差异 (P < 0.05)。 [89Zr]Zr-TR1402 在表达 TSHR 的 DTC 细胞系中的体外和体内积累支持了该方法的持续临床前优化。

卵巢癌（OC）是最致命的妇科恶性肿瘤，由于其无症状、化疗耐药和复发而具有很高的死亡率。然而，这些现象背后的适当机制知识仍然不足。由于癌症干细胞也表现出化疗耐药性，因此经常观察到癌症复发。我们的目的是破译 OC 化学耐药性和干性背后的分子机制。早期研究表明，PITX2（一种同源盒转录因子）及其不同亚型通过调节不同的信号通路与 OC 进展相关。此外，它们还调节肾癌和结肠癌中药物外流转运蛋白的表达，从而赋予肿瘤细胞化学抗性。考虑到这些背景，我们决定寻找 PITX2 同工型在促进 OC 细胞干细胞性和化疗耐药性中的作用。在这项研究中，PITX2A/B 已被证明可以促进干性并增强 ABCB1 的转录。研究发现 PITX2 通过直接结合 ABCB1 的启动子来增强 ABCB1 基因的表达。为了进一步研究PITX2基因表达的调控机制，我们发现TGFβ信号传导可以通过SMAD和非SMAD信号传导途径增强PITX2A/B的表达。总的来说，我们得出结论，TGFβ1 激活的 PITX2A/B 在 OC 细胞中诱导干细胞样特征和化学抗性特性。

钌(II/III)配位化合物作为化疗药物、光敏剂和光动力治疗试剂受到广泛关注。在此，一族 11 种新型香豆素配位 8-羟基喹啉钌(II/III) 化合物，即 [RuII2(μ2-Cl)2(QL1a)2(DMSO)4] (YNU-4a = 榆林师范大学-4a ), [RuII2(μ2-Cl)2(QL1b)2(DMSO)4] (YNU-4b), [RuII2(μ2-Cl)2(QL1c)2(DMSO)4] (YNU-4c), [RuII2 (μ2-Cl)2(QL1d)2(DMSO)4]·2CH3OH (YNU-4d), [RuII(QL1e)2(DMSO)2] (YNU-4e), [RuIII(QL1e)2(QL3a)] (YNU-4f)、[RuIII(QL1e)2(QL3b)] (YNU-4g)、[RuIII(QL1e)2(QL3c)] (YNU-4h)、[RuIICl2(H-QL3a)2(DMSO)2 ] (YNU-4i)、[RuIICl2(H-QL3b)2(DMSO)2] (YNU-4j) 和 [RuIICl2(H-QL3c)2(DMSO)2] (YNU-4k)，具有共配体 5 ,7-二碘-8-羟基喹啉 (H-QL1a)、5,7-二氯-8-羟基喹啉 (H-QL1b)、5-氯-7-碘-8-羟基喹啉 (H-QL1c)、5,7-二溴-8-羟基喹啉 (H-QL1d) 和 5,7-二氯-8-羟基-2-甲基喹啉 (H-QL1e) 以及主要配体 6,7-二氯-3-吡啶-2-基-苯并呋喃- 2-酮 (H-QL3a)、6-溴-3-吡啶-2-基-苯并-2-酮 (H-QL3b) 和 6-氯-3-吡啶-2-基-苯-2-酮(H-QL3c)，分别。通过各种光谱分析充分证实了化合物YNU-4a-YNU-4k的结构。在顺铂耐药的 A549/DDP 肺癌细胞 (LC549) 与正常胚胎肾 (HEK293) 细胞中评估了 YNU-4a-YNU-4k 的抗癌活性。值得注意的是，与 YNU-4a-YNU-4e、H-QL1a-H 相比，带有 QL1e 和 QL3a 配体的化合物 YNU-4f 对 LC549 细胞表现出更明显的抗增殖作用 (IC50 = 1.75 ± 0.09 μM)，对 LC549 癌细胞具有高内在选择性-QL1e、顺铂 (PDD)、YNU-4g-YNU-4k 和 H-QL3a-H-QL3c。此外，YNU-4e 和 YNU-4f 的共定位分析表明，这两种钌 (II/III) 化合物在线粒体和细胞质的其他区域进行亚细胞积累，在那里它们诱导线粒体自噬、三磷酸腺苷 (ATP) 还原、线粒体呼吸链复合物 I/IV (RC1/RC4) 抑制和线粒体功能障碍。因此，化合物YNU-4a-YNU-4k可被视为线粒体自噬诱导剂，用于根除顺铂耐药的LC549癌细胞。版权所有©2023。由Elsevier Inc.出版。