为了最大限度地发挥精准医学方法的影响，识别疾病背后的遗传变异并准确量化其功能影响至关重要。 von Hippel-Lindautumor 抑制基因（VHL）是体现变异解释挑战的一个基因。 VHL 编码 E3 泛素连接酶，可调节细胞对缺氧的反应。 VHL 种系致病性变异使患者易患肿瘤，包括透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 和嗜铬细胞瘤，并且在散发性肾癌中经常观察到体细胞 VHL 突变。在这里，我们优化并应用饱和基因组编辑来分析 VHL 编码序列中几乎所有可能的单核苷酸变异 (SNV)。为了描述机制，我们量化了 mRNA 剂量效应并比较了同基因细胞系中的功能效应。 2,268 个 VHL SNV 的功能评分以完美的准确性识别出驱动 ccRCC 的一组核心致病等位基因，告知不同肿瘤类型的差异风险，并揭示变异影响功能的新机制。这些结果可直接用于对临床上遇到的 VHL 变异进行分类，并说明精确的功能测量如何解决整个基因的多效性和剂量依赖性基因型-表型关系。© 2024。作者。

本研究的目的是评估 Desertliving肉苁蓉调节 PI3K/AKT 信号通路治疗去卵巢大鼠高脂性骨质疏松症的机制。我们将无特定病原体 (SPF) 大鼠随机分为五组 (n = 10)每组）。正常对照组给予标准饮食,模型组、阿托伐他汀组、己烯雌酚组、治疗组给予高脂饮食。四周后，进行双侧卵巢切除术，随后进行药物干预。治疗六周后，对相关指标进行对比分析。与正常对照组相比，模型组大鼠骨小梁形态模糊，骨细胞紊乱，骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、骨Gla蛋白水平明显升高。 (BGP)、总胆固醇 (TC)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和 NF-κB 配体受体激活剂 (RANKL)。此外，模型组显示股骨中的极限负荷、骨折负荷、雌二醇 (E2)、骨矿物质密度 (BMD)、骨保护素 (OPG)、磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 和蛋白激酶 B (Akt) 水平显着降低。组织。与正常对照组相比，阿托伐他汀组的 TC 和 TNF-α 水平较高。相反，治疗组表现出小梁形态增强、结构更致密、骨髓腔更小，并且 BALP、BGP、TC、TNF-α 和 RANKL 水平降低。此外，与模型组相比，治疗组骨组织中的E2、BMD、OPG、PI3K和Akt水平较高。治疗组的 TC 和 TNF-α 水平也低于阿托伐他汀组。生物力学分析表明，与模型组相比，服用 Desertliving 肉苁蓉后，治疗组体重减轻，股骨极限负荷和骨折负荷增加，骨结构更致密，骨髓腔更小，骨膜排列改变。我们的研究表明， Desertliving 肉苁蓉在预防和治疗大鼠绝经后高脂血症性骨质疏松症方面显示出显着功效。© 2024。作者。

目前不可切除肝癌的护理标准是经动脉化疗栓塞术 (TACE)，其中涉及使用化疗颗粒选择性栓塞供应肝脏肿瘤的动脉。复杂的细血管的准确体积识别对于选择性栓塞至关重要。三维成像，特别是锥形束 CT (CBCT)，有助于在这种高度可变的解剖结构中可视化和定位小血管，但较长的图像采集时间会导致扫描内患者运动，从而扭曲血管结构和组织边界。为了提高血管解剖结构的清晰度和程序内实用性，这项工作提出了一种有针对性的运动估计和补偿框架，消除了对任何先验信息或外部跟踪以及用户交互的需要。运动估计分两个阶段进行：(i) 目标识别阶段，使用多视图卷积神经网络在投影域中分割动脉和导管，以构建粗略的 3D 血管掩模； (ii)目标运动估计阶段，通过优化在目标血管掩模上计算的血管增强目标函数，迭代地求解时变运动场。血管增强目标是通过局部图像 Hessian 的特征值导出的，以强调明亮的管状结构。运动补偿是通过空间变换算子实现的，该算子将与时间相关的变形应用于部分角度重建，从而通过梯度反向传播实现有效的最小化。该框架在解剖学上真实的模拟运动损坏 CBCT 中进行训练和评估，模拟肝肿瘤的 TACE，在中等（3.0 毫米）和大（6.0 毫米）运动幅度。运动补偿在模拟病例中显着改善了中位血管 DICE 评分（大运动从 0.30 提高到 0.59）、图像 SSIM（大运动从 0.77 提高到 0.93）和血管清晰度（大运动从 0.189 mm-1 提高到 0.233 mm-1） 。临床介入 CBCT 中，运动补偿还显示血管清晰度增加（之前为 0.188 mm-1，之后为 0.205 mm-1）和重建血管长度（中值从 37.37 增加到 41.00 mm）。所提出的解剖感知运动补偿框架提出了一种有前景的方法，可提高 CBCT 在术中血管成像中的实用性，促进选择性栓塞手术。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

患者来源的异种移植物（PDX）由于能够保留患者肿瘤的分子、组织学和药物反应特征，因此越来越多地用于临床前药物疗效研究。本研究旨在探讨影响PDX成功植入的因素。使用通过手术获得的新鲜切除的肿瘤组织建立肺腺癌 PDX。我们分析了该 PDX 队列中肺结节的放射学数据，并根据术前 CT 图像将其分为实体瘤和磨玻璃样混浊 (GGO) 肿瘤。基因突变状态通过下一代测序数据和 MassARRAY panel 获得。总共 254 例切除的原发性肺腺癌用于 PDX 建立，其中 58 例（22.8%）首次移植成功；在 43 例 (16.9%) 病例中观察到稳定植入，定义为至少连续传代 3 次。实体瘤和 GGO 肿瘤的 PDX 稳定植入率分别为 22.1%（190 例中的​​ 42 例）和 1.6%（64 例中的 1 例）（P < 0.001）。晚期、分化差、实体组织学亚型和 KRAS 或 TP53 基因突变的腺癌与稳定的 PDX 植入相关。避免具有 GGO 特征的肿瘤可以提高从早期切除肺腺癌建立 PDX 模型的成本效益。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种由未成熟胸腺细胞引起的血液恶性肿瘤。与众所周知的致癌转录因子（例如 NOTCH1 和 MYC）不同，染色质重塑因子在 T-ALL 发病机制中的作用尚不清楚。在这里，我们提供了令人信服的证据，证明 SWI/SNF 染色质重塑复合物如何促进人类 T-ALL 发病机制。转录组和 ATAC-Seq 数据集的综合分析显示，与正常 T 细胞相比，T-ALL 患者样本和细胞系中 SMARCA4（SWI/SNF 复合物的亚基之一）高表达。 SMARCA 蛋白功能的丧失导致多种 T-ALL 细胞系的细胞凋亡诱导和生长抑制。 ATAC-Seq 分析显示，在 SMARCA 蛋白功能丧失后，整个基因组的染色质可及性大幅降低。 RUNX1 与 SMARCA4 蛋白相互作用并共同占据相同的基因组区域。重要的是，当 SMARCA 蛋白功能受损时，NOTCH1-MYC 通路主要受到影响，这表明 SWI/SNF 作为一种新的治疗靶点。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

本研究旨在评估根治性放化疗 (dCRT) 作为器官保存策略的可行性，适用于可切除食管鳞状细胞癌 (ESCC) 接受诱导化疗后降期至 IA 期的显着反应者。 IB-III 期（UICC，国际癌症控制第 7 版）有资格参加该研究。所有患者均接受三个周期的 DCF 治疗（第 1 天多西紫杉醇 75 mg/m2，第 1 天顺铂 75 mg/m2，第 1-5 天 5-氟尿嘧啶 [5-FU] 750 mg/m2，每三周重复一次）。显着缓解被定义为肿瘤缩小至T1，短轴上转移淋巴结小于1厘米，并且在三个周期的DCF治疗后降期至IA期。然后，反应显着的患者接受了 dCRT，其中包括在第 1-4 天进行两个疗程的顺铂 75 mg/m2 和 5-FU 1000 mg/m2，每四周重复一次，同时进行 50.4 Gy 的放射治疗。主要终点是 DCF 治疗和随后的 dCRT 后显着缓解者的 1 年无进展生存期 (PFS)。次要终点包括 3 年总生存期 (OS) 和无食管切除生存期 (EFS)。在登记的 92 名患者中，对 90 名进行了分析。 58.4% 的患者对三个疗程的 DCF 治疗有显着反应。在这些缓解者中，89.8% 在 dCRT 后达到完全缓解。在 33 个月的中位随访期间（范围：1-85 个月），1 年 PFS 为 89.8%（95% 置信区间=77.2%-95.6%，主要终点），3 年 OS 为83.7%。分析组的 3 年 OS 和 EFS 率分别为 74.1% 和 45.3%。两个疗程 DCF 治疗后的 18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描反应与 OS 显着相关 (p=0.0049)。 在可切除的 ESCC 患者中，对于在三个疗程的 DCF 治疗诱导化疗后降期至 IA 期的显着反应者，dCRT 为一种可行的治疗方案，并提供基于化疗的选择的优化器官保存策略。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

炼油厂工人接触苯，这是众所周知的导致白血病的原因，但炼油厂工人患白血病的结果好坏参半，而且有关工人接触苯的数据有限。炼油厂工人也接触石棉，多项研究表明间皮瘤的风险增加。之前对瑞典三家炼油厂员工进行的一项研究的更新，目的是调查低至中度接触苯时的癌症发病率，尤其是白血病的发病率对在瑞典三个炼油厂工作至少一年的 2264 名男性（1548 名炼油厂操作员）的癌症发病率进行了跟踪调查。工作类型和就业时间是从完整的公司档案中收集的。职业卫生学家与炼油厂合作，利用历史测量数据以及工业卫生变化和技术发展的详细信息，对苯暴露进行了回顾性评估。通过与瑞典癌症登记处的联系，通过 35-47 年的随访检索癌症病例，并计算具有 95% 置信区间 (CI) 的标准化发病率 (SIR)。总共发生了 258 例肿瘤，而预期发生了 240 例肿瘤（SIR 1.07；95% CI 0.95-1.21）。有 10 例白血病病例，全部发生在炼油厂操作员中（SIR 2.4；95% CI 1.18-4.51）。共有三例胸膜间皮瘤病例，其中两例发生在炼油厂操作员中。白血病病例的平均估计累积苯暴露量为 7.9 ppm 年（中位数 4.9，范围 0.1-31.1）。该研究表明，低至中度的平均累积苯暴露量会增加患白血病的风险。局限性包括病例数较少和潜在的接触错误分类。本研究表明，低至中度接触苯的男性炼油厂工人患白血病的风险增加。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier GmbH 出版。保留所有权利。

凝集素是具有碳水化合物结合特性的非免疫来源的蛋白质或糖蛋白。它们既存在于原核生物中，也存在于真核生物中。凝集素最丰富的来源是植物。许多凝集素通过直接对恶性细胞发挥细胞毒作用或间接激活免疫系统而具有抗癌作用。凝集素还具有抗病毒活性。这些蛋白质可以识别有包膜病毒表面的糖蛋白并与其结合。这在它们与宿主细胞表面相应受体之间形成了物理屏障，阻止病毒进入细胞，从而可以有效抑制病毒的复制。在这篇综述中，我们重点关注选定凝集素的抗癌活性及其潜在机制。我们还讨论了具有抗病毒活性的不同类型的凝集素。我们特别关注对 SARS-CoV-2 具有抑制活性的凝集素。最后，我们概述了在治疗中使用凝集素的挑战，并提出了未来的研究方向。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

靶向巨噬细胞来调节肿瘤微环境是治疗癌症的一种有前景的策略。本研究利用硒纳米颗粒（SeNPs）和黄伞多糖成分（PAP-1a）开发了一种稳定的纳米药物（PAP-SeNPs），并报告了其物理稳定性、M2样巨噬细胞靶向功效和抗肝癌免疫治疗潜力。作为它们的分子机制。此外，还成功合成了零价且分散良好的球形PAP-SeNPs，平均尺寸为55.84nm，负电位为-51.45mV。此外，观察到制备的 PAP-SeNPs 在 4°C 下稳定 28 天。活体成像强调 PAP-SeNP 具有靶向所需免疫器官和肿瘤的双重作用。体外分析表明，PAP-SeNPs 将 M2 样巨噬细胞极化为 M1 表型，从而诱导肝癌细胞死亡，这是由巨噬细胞中时间依赖性溶酶体内吞作用触发的。从机制上讲，PAP-SeNPs显着激活Tlr4/Myd88/NF-κB轴，将促癌巨噬细胞转化为抑癌巨噬细胞，并成功启动抗肿瘤免疫治疗。此外，PAP-SeNPs还增强了CD3 CD4 T细胞和CD3 CD8 T细胞，从而进一步刺激抗肝癌免疫反应。这些结果表明，开发的 PAP-SeNP 是一种有前途的免疫刺激剂，可以辅助肝癌治疗。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

胆管癌（CCA）是一种侵袭性且致命的癌症。预后很差，目前还没有制定最佳的化疗方案。人表皮生长因子受体 2（HER2、neu 和 erbB2）在乳腺癌中高表达，并在许多其他肿瘤中表达，但在 CCA 中表达较差。抗 HER2 抗体曲妥珠单抗已用于治疗 HER2 阳性乳腺癌和胃癌。在本研究中，我们通过流式细胞术检测了 7 个泰国肝吸虫相关 CCA 细胞系的 HER2 表面表达，发现所有这些 CCA 细胞均呈 HER2 弱阳性。 MTT分析显示曲妥珠单抗直接抑制CCA的生长。通过使用在 NFAT 反应元件控制下的携带 FcR 的重组 Jurkat T 细胞表达萤火虫荧光素酶基因，我们定义了抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP) 的活性。 ADCC 通过使用扩增的 NK 细胞得到证实。 ADCP通过使用小鼠腹腔巨噬细胞和人单核细胞来源的巨噬细胞作为效应细胞得到证实。给予兔血清以测试曲妥珠单抗的补体依赖性细胞毒性（CDC）活性。最后，我们评估了曲妥珠单抗在体内患者来源的细胞异种移植和患者来源的异种移植（PDX）模型中的疗效。我们的结果表明，一个独特的 CCA（肝吸虫相关 CCA）群体表达 HER2。曲妥珠单抗在体外和体内通过多种机制表现出对 HER2 弱阳性 CCA 的有效抑制作用。因此，HER2 是抗 CCA 治疗中一个有前途的靶点，而曲妥珠单抗可以被认为是治疗 CCA 的有前途的抗体免疫治疗剂。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。