人 UDP-糖基转移酶 (UGT) 负责多种内源性底物和多种常用处方药物的葡萄糖醛酸化。 UGT 基因的不同遗传多态性与药物反应和癌症风险的个体差异有关。然而，这些变异之外的遗传复杂性尚未得到全面评估。我们利用来自七个主要人群的 141,456 个无关个体的全外显子组和全基因组测序数据，提供人类 UGT 基因家族遗传变异性的全面概况。总体而言，观察到 9666 个外显子变异，其中 98.9% 是罕见的。为了解释 UGT 错义变异的功能影响，我们开发了一种基因家族特异性变异效应预测器。该算法总共识别出 1208 个有害变异，其中大部分在非洲和南亚人群中发现。结构分析证实了底物结合位点多种变化的预测效果。结合起来，我们的分析提供了 UGT 变异性的系统概述，这可以深入了解第 2 相代谢的个体间差异，并促进将测序数据转化为 UGT 底物处置的个性化预测。版权所有 © 2024。由 Elsevier Ltd 出版。

鉴于癌症相关静脉血栓形成 (CAT) 患者从低分子量肝素 (LMWH) 转为直接口服抗凝剂 (DOAC) 的有效性和安全性存在不确定性，我们进行了一项基于人群的综合队列研究，利用香港电子健康数据库。共纳入 2010 年至 2022 年间 4356 名 CAT 患者，其中 1700 名（39.0%）患者转为 DOAC 治疗。与持续 LMWH 治疗相比，改用 DOAC 与因静脉血栓栓塞而住院的风险显着降低 (HR: 0.49 [95% CI = 0.35-0.68]) 和全因死亡率 (HR: 0.67 [95% CI = 0.61-0.74]），六个月内大出血没有显着差异（HR：1.04 [95% CI = 0.83-1.31]）。这些发现为 CAT 患者（包括弱势患者群体）从 LMWH 转换为 DOAC 的有效性和安全性提供了保证。© 2024。作者。

尽管 EGFR 突变型肺腺癌的临床结果显着改善，但所有患者对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 的治疗都会产生获得性耐药和恶性肿瘤。了解耐药机制对于发现新的治疗靶点以提高 EGFR-TKI 治疗的疗效至关重要。在这里，使用 RNA-Seq 和 shRNA 代谢筛选的综合分析表明，谷胱甘肽 S-转移酶 omega 1 (GSTO1) 是肺腺癌细胞 EGFR-TKI 耐药所需的关键代谢酶之一。 GSTO1 的异常上调会赋予 EGFR-TKIs 耐药性，并且体外和体内肿瘤转移取决于其活性位点半胱氨酸 32 (C32)。 GSTO1 的药理抑制或敲低可恢复对 EGFR-TKI 的敏感性并协同增强杀肿瘤作用。重要的是，核磷蛋白 1 (NPM1) 半胱氨酸 104 被 GSTO1 通过其活性 C32 位点去谷胱甘肽，从而激活 AKT/NF-κB 信号通路。此外，临床数据表明GSTO1水平与NPM1水平、NF-κB介导的转录和人肺腺癌的进展呈正相关。总体而言，我们的研究强调了 GSTO1 通过蛋白去谷胱甘肽介导 EGFR-TKIs 耐药和恶性进展的新机制，以及 GSTO1/NPM1/AKT/NF-κB 轴作为肺腺癌潜在治疗脆弱性。© 2024。 ，获得施普林格自然有限公司的独家许可。

本文回顾了细胞周期计算建模的当前知识和最新进展。它提供了各种建模范例的比较分析，突出了它们独特的优势、局限性和应用。具体来说，本文比较了确定性模型和随机模型、单细胞模型与群体模型以及机械模型与抽象模型。这种详细的分析有助于确定最适合各种研究需求的建模框架。此外，讨论还扩展到利用这些计算模型来阐明细胞周期动力学，特别关注细胞周期活力、与信号通路的串扰、肿瘤微环境、DNA复制和修复机制，强调它们在肿瘤进展和修复中的关键作用。癌症治疗的优化。通过将这些模型应用于癌症治疗规划的关键方面，以获得更好的结果，包括药效量化、药物发现、耐药性分析和剂量优化，该综述强调了计算见解在提高癌症治疗的精度和有效性方面的巨大潜力。对计算建模和治疗策略开发之间复杂关系的强调强调了先进建模技术在处理细胞周期动态的复杂性及其对癌症治疗的影响方面的关键作用。© 2024。作者。

结直肠癌是影响胃肠道的最常见恶性肿瘤之一。肝转移是大约 50% 结直肠癌患者中存在的一种并发症，是一个值得关注的问题。最近，研究揭示了miR-455在肿瘤发病机制中的关键作用。然而，miR-455对结直肠癌肝转移进展的影响仍存在争议。作为骨形态发生蛋白 (BMP) 的拮抗剂，Gremlin 1 (GREM1) 可能会影响器官发生、身体模式和组织分化。然而，miR-455在结直肠癌肝转移中调控GREM1的作用以及miR-455/GREM1轴如何影响肿瘤免疫微环境尚不清楚。生物信息学分析表明miR-455/GREM1轴在肠癌肝转移中发挥着至关重要的作用并预测其可能的机制。为了研究miR-455/GREM1轴对结直肠癌细胞增殖、侵袭和迁移的影响，我们在体外进行了集落形成实验、伤口愈合实验和Transwell实验。双荧光素酶报告基因测定和 RNA Pull-down 测定证实了 miR-455 和 GREM1 之间可能存在的调节作用。体内建立结直肠癌肝转移（CRLM）小鼠模型，探讨miR-455/GREM1轴对肿瘤生长和巨噬细胞极化的影响。采用免疫荧光（IF）和实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测巨噬细胞极化标志物。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测培养液上清液中的细胞因子。我们发现与原发肿瘤相比，肝转移瘤中miR-455和BMP6表达增加，GREM1表达减少。 miR-455/GREM1轴通过受影响的PI3K/AKT通路促进结直肠癌细胞增殖、迁移、侵袭。此外，下调GREM1可增强MC38细胞系中BMP6的表达，诱导巨噬细胞M2极化，并促进CRLM模型小鼠的肝转移生长。这些数据表明miR-455/GREM1轴通过影响PI3K/AKT促进结直肠癌进展和肝转移途径并诱导 M2 巨噬细胞极化。这些结果为 CRLM 的未来研究和治疗提供了宝贵的见解和方向。© 2024。作者。

卵巢癌（OC）是癌症死亡的第五大原因，也是女性最致命的妇科癌症。这很大程度上归因于其诊断较晚、治疗耐药性高以及缺乏有效的治疗方法。临床和临床前研究表明，肿瘤浸润的CD8 T细胞经常失去效应功能，CD8 T细胞的功能失调状态被称为衰竭。我们的目标是确定与耗竭的 CD8 T 细胞 (CD8TEXG) 相关的基因及其在 OC 中的预后意义。我们从癌症基因组图谱 (TCGA) 和基因表达综合 (GEO) 数据库下载了 RNA 测序和临床数据。 CD8TEXG 最初是从单细胞 RNA 序列 (scRNA-seq) 数据集中识别出来的，然后利用单变量 Cox 回归、最小绝对收缩和选择算子 (LASSO) 以及多变量 Cox 回归来计算风险评分并开发 CD8TEXG 风险签名。进行 Kaplan-Meier 分析、单变量 Cox 回归、多变量 Cox 回归、时间依赖性受试者工作特征 (ROC)、列线图和校准来验证和评估风险特征。使用风险组中的基因集富集分析（GSEA）来找出与风险组密切相关的通路。风险评分在同源重组修复缺陷（HRD）、BRAC1/2基因突变和肿瘤突变负荷（TMB）中的作用得到了进一步探讨。最终在 TCGA 数据库中建立了 OC 中 4 个 CD8TEXG 的风险特征，并在大型 GEO 队列中得到进一步验证。该签名还证明了在泛癌分析中对各种类型癌症的广泛适用性。高风险评分与较差的预后显着相关，并且风险评分被证明是独立的预后生物标志物。 1年、3年和5年的ROC值、列线图、校准以及与之前发布的模型的比较证实了该模型出色的预测能力。低风险组患者往往表现出较高的HRD评分、BRCA1/2基因突变率和TMB。低风险组患者对聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）更敏感。我们对 CD8TEXG 在预后和药物反应中的预后价值的研究结果为 OC 的分子机制和临床管理提供了宝贵的见解。© 2024。作者。

PD-1/PD-L1抑制剂已成为一种有前途的治疗方法。然而，宫颈癌（CC）患者的缓解率低于30%，这与肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制成分有关。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为最重要的免疫细胞之一，参与肿瘤抑制微环境的形成。因此，探讨TAMs对PD-L1表达的调节机制，将为提高疗效提供理论依据。收集CC患者的临床资料和病理组织，采用免疫荧光法检测PD-L1、CD68、CD163的表达情况。免疫组织化学。利用生物信息学分析参与PD-L1调节的巨噬细胞亚型。建立共培养模型，观察TAMs对CC细胞形态、迁移和侵袭功能的影响，以及TAMs对PD-L1的调节机制。肿瘤细胞上PD-L1的表达可以预测患者的不良预后。 PD-L1 表达与 CD163 TAM 浸润之间存在很强的相关性。同样，在生物信息学分析中，PD-L1 表达与 M1/M2 型 TAM 浸润相关。细胞共培养结果显示，M1/M2型TAMs可上调PD-L1表达，尤其是M2型TAMs可通过PI3K/AKT途径上调PD-L1表达。同时，M1/M2型TAMs可影响CC细胞的形态变化，增强CC细胞的迁移和侵袭能力。肿瘤细胞中PD-L1的表达可作为预后因素，且与CD163 TAMs浸润密切相关。此外，M2型TAM可以通过PI3K/AKT通路上调CC细胞中PD-L1的表达，增强迁移和侵袭能力，影响肿瘤进展。© 2024。作者。

肝细胞癌（HCC）的结局因其复杂的分子特征和多变的肿瘤微环境（TME）而受到限制。本研究重点阐明母胚胎亮氨酸拉链激酶（MELK）在HCC肿瘤发生、进展和转移中的功能作用，并探讨MELK对TME中免疫细胞调节的影响，同时阐明相应的信号网络。生物信息学分析用于验证 MELK 对 HCC 的预后价值。小鼠异种移植试验和 HCC 肺转移小鼠模型证实了 MELK 在 HCC 肿瘤发生和转移中的作用。应用荧光素酶检测、RNA测序、免疫纯化质谱（IP-MS）和免疫共沉淀（CoIP）等方法探讨MELK在HCC中的上游调控因子、下游必需分子及相应机制，证实MELK是HCC可靠的预后因素并确定 MELK 是促进 HCC 肿瘤发生、进展和转移的有效候选者； MELK的作用依赖于对上游因子miR-505-3p的靶向调控以及与STAT3的相互作用，诱导STAT3磷酸化并增加其靶基因CCL2在HCC中的表达。此外，我们证实肿瘤细胞内在的 MELK 抑制有利于刺激 M1 巨噬细胞极化、阻碍 M2 巨噬细胞极化和诱导 CD8  T 细胞募集，这些都依赖于 CCL2 表达的改变。重要的是，MELK 抑制放大了 RT 相关的免疫效应，从而与 RT 协同发挥显着的抗肿瘤作用。 OTS167 是 MELK 的抑制剂，也被证明可以有效抑制 HCC 的生长和进展，并与放射治疗 (RT) 结合发挥卓越的抗肿瘤作用。总而言之，我们的研究结果强调了 MELK 作为分子治疗中有希望的靶点的功能作用并结合放疗治疗以提高 HCC 的抗肿瘤效果。© 2024。作者。

在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中，淋巴细胞肿瘤浸润不足会显着阻碍免疫检查点抑制剂的疗效。我们之前已经证明，海南蛙皮中的宿主防御肽（HDP）海南烯宁-1（HN-1）通过未知的机制诱导乳腺癌细胞凋亡并启动抗肿瘤免疫。我们利用体外实验观察免疫原性细胞HN-1处理的TNBC细胞系中的死亡（ICD）指标，验证HN-1促进小鼠抗肿瘤免疫反应的小鼠肿瘤模型，以及患者来源的乳腺癌细胞的体外药敏试验以验证HN-1的抑制作用。HN-1在TNBC中诱导ICD，在此过程中释放损伤相关分子模式（DAMP），可以进一步增强抗肿瘤免疫反应。共培养上清液中白细胞介素2 (IL-2)、IL-12和干扰素γ的分泌水平增加，并且通过与HN-1预处理的TNBC细胞共培养，树突状细胞(DC)被激活。结果，HN-1 增加了携带 4T1 和 EMT6 肿瘤的小鼠模型中抗肿瘤免疫细胞（DC 和 T 淋巴细胞）的浸润。与此同时，调节性 T 细胞和骨髓源性抑制细胞受到抑制。此外，HN-1诱导DNA损伤，细胞质中双链DNA的释放显着增强，表明HN-1可能通过激活STING途径刺激ICD。 STING 的敲除抑制了 HN-1 诱导的 ICD。值得注意的是，HN-1 在三维培养条件下对患者来源的乳腺癌细胞表现出抑制作用。总的来说，我们的研究表明，HN-1 可以用作一种潜在的化合物，可以增强 TNBC 患者的免疫治疗效果。© 2024。作者。

肺癌是世界上第二大常见癌症，死亡率最高。 Calumenin 作为分子伴侣，不仅结合内质网内的各种蛋白质，而且在与肿瘤发展相关的多种过程中发挥着至关重要的作用。然而，钙蛋白在肺腺癌中的调节机制仍不清楚。在此，我们研究了calumenin对肺腺癌的影响并探讨了可能的机制。通过5-乙炔基-2'-脱氧尿苷测定、集落形成、Transwell和伤口愈合实验来探讨calumenin对肺腺癌增殖和迁移的影响细胞。为了深入了解calumenin敲低抑制肺腺癌迁移和增殖的潜在机制，我们通过比较calumenin敲低与正常A549，进行了基于转录组学的基因本体论、京都基因和基因组百科全书、基因集富集分析和独创性通路分析calumenin在肺腺癌中的mRNA和蛋白水平高表达，与该疾病的不良预后相关。 Calumenin 增强 A549 和 H1299 细胞的增殖和迁移。基因集富集分析显示，A549 细胞中 calumenin 的敲低显着抑制 MYC 和 V-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源信号通路，同时激活干扰素信号、炎症信号和 p53 通路。 Ingenuity通路分析提供了额外的见解，表明A549细胞中calumenin敲低后干扰素和炎症通路显着激活。calumenin敲低的抗癌机制可能与MYC和KRAS信号的抑制有关，但与干扰素信号的激活有关，炎症信号和 p53 通路。© 2024。作者。