肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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TanerDuysak,Kwangsoo...

Enhanced anti-cancer efficacy of arginine deaminase expressed by tumor-seeking Salmonella Gallinarum.

氨基酸剥夺，特别是正常细胞可以合成但生物合成途径中有特定缺陷的癌细胞不能合成的非必需氨基酸，已成为癌症治疗中的一种潜在策略。在正常细胞中，精氨酸是通过两种酶从瓜氨酸分两步合成的：精氨基琥珀酸合成酶 (ASS1) 和精氨基琥珀酸裂解酶。由于 ASS1 缺失或下调，一些癌细胞表现出精氨酸营养缺陷型。在精氨酸降解酶（如精氨酸脱氨酶 (ADI)）存在的情况下，这些细胞会经历饥饿诱导的细胞死亡。因此，ADI 已成为癌症治疗的潜在疗法。然而，ADI的使用有两个主要缺点：细菌来源的ADI在哺乳动物中具有强抗原性，并且ADI的循环半衰期短（∼5小时）。在这项研究中，我们设计了靶向肿瘤的鸡沙门氏菌来表达和分泌 ADI，并通过静脉途径将该菌株部署到植入 ASS1 缺陷型小鼠结直肠癌 (CT26) 的小鼠体内。观察到显着的抗肿瘤作用，这表明由于 ADI 由肿瘤靶向细菌组成型表达，因此克服了该缺点。与抑制自噬诱导的氯喹联合使用，进一步增强了效果。表达精氨酸脱亚胺酶 (ADI) 的鸡沙门氏菌对精氨酸依赖性原位肿瘤的抗癌作用。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

JingjingXiong,ZiruiZ...

Hypoxic stabilization of RIPOR3 mRNA via METTL3-mediated m6A methylation drives breast cancer progression and metastasis.

N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰失调与乳腺癌发病机制有关。众所周知，实体瘤缺氧会重新编程 m6A 表观转录组，但这一过程如何促进乳腺癌进展的潜在机制仍知之甚少。通过对 m6A-RIP 测序和 RNA 测序数据库的综合分析，我们揭示了一系列在缺氧条件下 m6A 甲基化和表达上调的 mRNA，这些 mRNA 因许多致癌途径（包括 PI3K-Akt 信号传导）而富集。此外，我们确定 mRNA RIPOR3 是 METTL3 介导的 m6A 甲基化响应缺氧的靶标。我们发现 m6A 甲基化稳定 RIPOR3，以 METTL3 催化活性依赖性方式增加其蛋白表达，从而驱动乳腺肿瘤生长和转移。研究发现 RIPOR3 在乳腺癌细胞系和乳腺癌患者的肿瘤组织中过度表达，其中升高的 RIPOR3 与较差的预后相关。从机制上讲，我们表明 RIPOR3 与 EGFR 相互作用，并且对于 PI3K-Akt 通路激活至关重要。总之，我们通过 METTL3 介导的 m6A 甲基化将 RIPOR3 确定为缺氧稳定的致癌驱动因素，从而为乳腺癌提供潜在的治疗靶点。© 2024。作者获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

ZhenqiangSun,Pengyua...

Targeting CircAURKA prevents colorectal cancer progression via enhancing CTNNB1 protein degradation.

结直肠癌（CRC）的肿瘤进展严重影响患者的预后。对于晚期CRC患者，仍需不断探索更有效的靶向治疗药物。环状RNA（circRNA）参与肿瘤生物学的调节。我们筛选了circAURKA，通过之前的高通量RNA测序，该蛋白在CRC中显着高表达。体外实验研究circRNA对HCT116和SW480细胞增殖和转移的影响。此外，我们还利用EdU实验、Transwell实验、裸鼠异种移植肿瘤模型和裸鼠尾静脉转移模型来检测circAURKA对CRC增殖和转移的影响。从机制上讲，我们进行了荧光原位杂交（FISH）、RNA Pull-down、RNA免疫沉淀（RIP）、蛋白质共免疫沉淀（co-IP）实验和动物模型来证实circAURKA的潜在机制。 CircAURKA在CRC组织和结直肠细胞中显着高表达，主要存在于细胞质中。 circRNA在体外和体内促进CRC细胞的增殖和转移。从分子机制来看，circAURKA通过促进ACLY与CTNNB1蛋白的相互作用，抑制CTNNB1蛋白的降解，从而促进CRC细胞的增殖和转移。此外，circAURKA 稳定性受到 m6A 甲基化修饰的调节。该研究表明，circAURKA通过抑制CTNNB1蛋白降解促进CRC的增殖和转移，为开发控制CRC进展的靶向药物提供基础。© 2024。作者，获得Springer Nature Limited独家许可。

BrianaTo,CarsonBroek...

Insight into mammary gland development and tumor progression in an E2F5 conditional knockout mouse model.

乳腺癌的发生与乳腺发育过程的调节改变有关。因此，更好地了解正常乳腺发育可以揭示正常细胞如何重新编程变成恶性的可能机制。 E2F 1-4 是 E2F 转录因子家族的一部分，在乳腺发育中发挥着不同的作用，但人们对 E2F5 的作用知之甚少。 scRNAseq 和预测特征工具的结合证明了乳腺中存在 E2F5，并显示了乳腺发育的各个阶段中预测活性的变化。为了测试 E2F5 调节乳腺功能的假设，我们生成了乳腺特异性 E2F5 敲除小鼠模型，导致乳腺发育发生适度变化。然而，经过长时间的潜伏期后，E2F5条件性敲除小鼠出现了高度转移性乳腺肿瘤。全基因组测序揭示了显着的肿瘤间异质性。 RNAseq 和蛋白质分析发现 Cyclin D1 水平发生改变，与 MMTV-Neu 肿瘤相似，表明 E2F5 条件敲除乳腺和肿瘤可能依赖于 Cyclin D1。肿瘤移植显示淋巴结转移，这些转移通过在免疫能力强的受体中进行连续移植而富集。基于这些发现，我们提出 E2F5 的缺失会导致 Cyclin D1 的调节发生改变，从而促进长潜伏期后转移性乳腺肿瘤的发展。更重要的是，这项研究表明，乳腺中 E2F5 的条件性缺失会导致肿瘤形成，揭示了其作为转录因子调节通常会产生肿瘤抑制功能的基因网络的作用。© 2024。作者。

HengjieXu,TuoWang,Ho...

USP36 promotes colorectal cancer progression through inhibition of p53 signaling pathway via stabilizing RBM28.

结直肠癌 (CRC) 是全球第二大癌症相关死亡原因，p53 作为一种广泛认可的肿瘤抑制因子，有助于结直肠癌的发展。泛素特异性蛋白酶 36 (USP36) 属于去泛素化酶家族，参与多种癌症的肿瘤进展。然而，USP36 在 CRC 中调节 p53 信号通路的潜在分子机制尚不清楚。在这里，我们的研究表明 USP36 在 CRC 组织中增加，并与不良预后相关。从功能上讲，USP36升高可以促进体外和体内CRC细胞的增殖、迁移和侵袭。从机制上讲，USP36 可以通过 K162 残基的去泛素化与 RBM28 相互作用并稳定 RBM28。此外，上调的RBM28可以与p53结合，抑制其转录活性，从而使p53信号通路失活。总的来说，我们的研究确定了新的 USP36/RBM28/p53 轴及其在促进 CRC 细胞增殖和转移中的作用，这为 CRC 治疗提供了一种有前景的治疗策略。© 2024。作者。

June-WhaRhee,YaoMawu...

Stromal androgen signaling governs essential niches in supporting prostate development and tumorigenesis.

雄激素和雄激素受体 (AR) 介导的信号通路对于前列腺发育、形态发生、生长和再生至关重要。早期组织重组实验表明，AR缺陷的泌尿生殖窦间充质与完整的泌尿生殖窦上皮结合未能发育成前列腺，这表明间充质AR在前列腺发育中存在干细胞生态位。雄激素信号传导对于产后阶段前列腺的成熟和生长仍然至关重要。重要的是，大多数原发性前列腺癌 (PCa) 细胞表达 AR，AR 的异常激活直接促进 PCa 的发育、生长和进展。因此，针对PCa细胞中AR的雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期PCa的主要治疗方法。然而，它最终失败了，导致了去势抵抗性前列腺癌的发展，这是一种不治之症。鉴于这些临床挑战，需要重新评估致癌 AR 作用，以开发新的有效疗法。最近，基质 AR 在调节前列腺发育和肿瘤发生中的重要作用被确定。在这里，我们总结了基质 AR 生态位及其与前列腺上皮细胞相互作用的最新发现。结合新出现的临床和实验证据，我们特别讨论了有关基质 AR 的肿瘤利基作用的几个重要且长期未解答的问题，并强调了通过共同靶向上皮和基质 AR 来治疗晚期 PCa 的未来治疗策略。© 2024。作者（s）。

XingyuXiong,ShiyuZha...

Androgen-ablative therapies inducing CXCL8 regulates mTORC1/SREBP2-dependent cholesterol biosynthesis to support progression of androgen receptor negative prostate cancer cells.

雄激素消除疗法可有效抑制雄激素受体 (AR) 阳性 (AR) 前列腺癌 (PCa) 细胞亚型，但会导致 AR 阴性 (AR-) PCa 细胞亚型增加。本研究旨在调查导致细胞类型比例变化的有争议的机制，将 CXCL8 确定为 AR-PCa 细胞的合成重要效应子。研究发现 AR-PCa 细胞容易受到 CXCL8 耗尽或抑制的影响，从而损害其生存。从机制上讲，雄激素消除疗法会抑制 AR 信号传导，从而导致 CXCL8 基因转录上调。 CXCL8 反过来激活 mTORC1 通路，通过激活甾醇调节元件结合蛋白 2 (SREBP2) 增加胆固醇从头合成。总之，这些结果表明，在雄激素消融疗法下，CXCL8-mTORC1-SREBP2 轴导致 AR-PCa 细胞致瘤性加剧。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

HuiwuXing,XinyuGu,Yi...

NSUN2 regulates Wnt signaling pathway depending on the m5C RNA modification to promote the progression of hepatocellular carcinoma.

5-甲基胞嘧啶 (m5C) RNA 修饰是哺乳动物中高度丰富且重要的表观遗传修饰。作为一种重要的 RNA m5C 甲基转移酶，NOP2/Sun 结构域家族成员 2 (NSUN2) 介导的 m5C RNA 修饰在许多癌症的生物学功能调节中发挥着重要作用。然而，人们对 NSUN2 在肝细胞癌 (HCC) 中的生物学作用知之甚少。在本研究中，我们发现HCC中NSUN2的表达显着上调，且NSUN2表达较高的HCC患者比NSUN2表达较低的HCC患者预后较差。 NSUN2可以通过多种方式影响HCC的肿瘤免疫调节。体外和体内实验证实，NSUN2敲低显着降低了HCC细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭能力。甲基化 RNA 免疫沉淀测序 (MeRIP-seq) 显示 NSUN2 敲低显着影响 HCC 细胞中 m5C RNA 修饰的丰度、分布和组成。功能富集分析和体外实验表明NSUN2可以通过调节Wnt信号通路促进HCC细胞增殖、迁移和侵袭。通过RNA免疫沉淀测序（RIP-Seq）和MeRIP-seq鉴定SARS2为NSUN2的下游靶标，其可能在HCC中NSUN2介导的m5C RNA修饰的促肿瘤作用中发挥重要作用。总之，NSUN2 通过以 m5C 依赖性方式调节 Wnt 信号通路和 SARS2 来促进 HCC 进展。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

MichaelWhaby,Gayatri...

Inhibition and degradation of NRAS with a pan-NRAS monobody.

RAS 家族 GTP 酶是人类癌症中最常见突变的癌基因家族。近 20% 的人类肿瘤中发现了三种 RAS 亚型（HRAS、KRAS 或 NRAS）中任意一种的激活突变，而 NRAS 突变则出现在约 25% 的黑色素瘤中。尽管针对突变 KRAS 的治疗取得了显着进展，但仍缺乏 NRAS 特异性药理学。因此，NRAS抑制剂的开发将解决治疗携带NRAS突变的原发性肿瘤以及BRAF突变黑色素瘤的关键未满足需求，这些肿瘤经常通过NRAS突变对临床批准的BRAF抑制剂产生耐药性。基于我们之前对识别 HRAS 和 KRAS 但不识别 NRAS 的单体 NS1 的研究，我们在此报告了一种单体的开发，该单体可以特异性结合 NRAS 的 GDP 和 GTP 结合状态，并在突变不可知的情况下抑制 NRAS 介导的信号传导方式。此外，该单体可以被格式化为基因编码的 NRAS 特异性降解剂。我们的研究强调了开发 NRAS 选择性抑制剂用于治疗的可行性。© 2024。这是美国政府的作品，在美国不受版权保护；可能适用外国版权保护。

YujiaoLiu,JiaLi,JieX...

m6A-driven NAT10 translation facilitates fatty acid metabolic rewiring to suppress ferroptosis and promote ovarian tumorigenesis through enhancing ACOT7 mRNA acetylation.

RNA 表观遗传修饰与癌症进展有关。然而，不同 RNA 修饰之间的相互作用及其在癌症代谢中的作用在很大程度上仍未得到探索。我们的研究表明，N-乙酰转移酶 10 (NAT10) 在卵巢癌 (OC) 中显着上调，与患者不良预后相关。 IGF2BP1 在 OC 细胞中以 m6A 依赖性方式增强 NAT10 mRNA 的翻译。 NAT10 通过介导 ACOT7 mRNA 的 N4-乙酰胞苷 (ac4C) 修饰来驱动肿瘤发生，从而增强其稳定性和翻译。该 NAT10-ACOT7 轴调节癌细胞中的脂肪酸代谢，并通过抑制铁死亡来促进肿瘤进展。此外，我们的研究发现氟达拉滨是一种针对 NAT10 的小分子抑制剂，可抑制 ac4C 修饰和 ACOT7 mRNA 的表达。通过使用细胞来源的异种移植模型和患者来源的类器官模型，我们表明氟达拉滨可有效抑制卵巢肿瘤的发生。总体而言，我们的研究强调了 NAT10-ACOT7 轴在恶性癌症进展中的关键作用，强调了以 NAT10 介导的 ac4C 修饰为目标作为该疾病的可行治疗策略的潜力。© 2024。作者，独家施普林格自然有限公司的许可。