胆囊收缩素 2 型受体 (CCK2-R) 是癌症治疗的理想靶点，因为它在多种肿瘤中过度表达，并且与不良预后相关。 Nastorazepide (Z-360) 是一种选择性 CCK2-R 拮抗剂，作为 CCK2-R 配体用于靶向治疗已被广泛研究；然而，其高疏水性可能限制了细胞选择性和最佳体内生物分布。在这里，我们提出了三种新的荧光 Z-360 衍生物（IP-002G-Rho、IP-002L-Rho 和 IP-002M-Rho），其中纳斯托拉西肽通过带有不同糖类（葡萄糖 (G)、乳糖 (G) 的间隔基连接）。 L) 和麦芽三糖 (M)) 转化为磺基罗丹明 B。还合成了不含侧糖的第四种化合物 (IP-002H-Rho) 作为对照。通过二维 (2D) 和三维 (3D) 体外研究，我们评估了化合物与 CCK2-R 过表达细胞 (A431-CCK2-R ) 与 CCK2-R 表达不足细胞 (A431 WT ）。 2D 体外研究强调，IP-002x-Rho 与 A431-CCK2-R 细胞的关联性根据接头亲水性逐渐增加，即麦芽三糖 > 乳糖 > 葡萄糖 > 氢，IP-002M-Rho 显示出 2.4- 和吸收率分别比 IP-002G-Rho 和 IP-002L-Rho 高 1.36 倍。出乎意料的是，IP-002H-Rho 显示出与 IP-002L-Rho 相似的细胞关联，但两种测试的细胞系之间没有差异。相反，与 A431 WT 相比，IP-002G-Rho、IP-002L-Rho 和 IP-002M 与 A431-CCK2-R 细胞的关联性高出 1.08、1.14 和 1.37 倍-Rho，分别证明 IP-002M-Rho 是性能最佳的化合物，这也得到了竞争研究的证实。对与 IP-002M-Rho 一起孵育的 A431-CCK2-R 细胞进行的贩运研究表明，受体介导的内吞作用和简单扩散并存。相反，仅在嵌入细胞的 3D 支架上观察到 A431-CCK2-R 细胞对 IP-002M-Rho 的高选择性摄取，强调了 3D 模型在体外初步评估中的重要性。

近年来，基于先天免疫激活的抗肿瘤策略受到研究人员的青睐。特别是，针对抗吞噬信号传导阻断以增强吞噬作用的策略已被广泛报道。例如，添加钙网蛋白等前吞噬细胞信号可以使该策略显着更有效。在这项研究中，报道了一种将光动力疗法 (PDT) 与 CD47 阻断相结合的抗肿瘤策略。这种方法通过PDT介导的肿瘤免疫原性细胞死亡促进树突状细胞的成熟和肿瘤抗原的呈递，以及增强肿瘤区域的细胞毒性T淋巴细胞浸润和吞噬细胞的吞噬活性。此外，CD47蛋白的下调和阻断可以进一步促进吞噬细胞的吞噬活性，增强先天免疫系统，最终提高抗肿瘤功效并抑制肿瘤转移。

皮肤癌是全世界最常见的癌症，包括各种非黑色素瘤皮肤癌 (NMCS) 诊断和恶性黑色素瘤 (MM)。给患者及其配偶带来心理负担。本研究旨在调查 NMSC 或 MM 患者及其配偶的心理困扰、心理社会资源 (PR) 的时间变化以及心理困扰和 PR 的二元动态。 54 名患有不同皮肤癌的异性夫妇，在在过去的 12 个月内，参与了这项定量横断面研究。患者和配偶提供了有关抑郁和焦虑的信息（医院焦虑和抑郁量表）、过去四个星期和过去三年内的 PR（埃森资源清单）以及合作关系质量（合作关系问卷，简短版）。通过多元回归分析对二元动态进行了分析。我们发现患者和配偶以及患有不同皮肤癌的患者具有相似的痛苦水平。 MM 患者的配偶报告的痛苦水平显着高于 NMSC 患者的配偶。患者的抑郁预示着配偶的抑郁，配偶的焦虑预示着患者的焦虑。在患者中，我们发现个人资源（过去四个星期和三年内）与抑郁症之间存在关联，以及患者的社会资源（过去三年内）与配偶抑郁症之间存在关联。患者和配偶之间的心理相互依赖抑郁和焦虑凸显了在临床背景下从二元角度考虑不同皮肤癌患者心理困扰的重要性。此外，个人资源被认为是患者心理健康的“痛苦缓冲”。我们的结果强调了夫妻干预对于癌症患者及其配偶激活 PR 的重要性。

使用邻近标记技术（例如基于生物素连接酶的 BioID）进行蛋白质-蛋白质相互作用研究已成为理解细胞过程不可或缺的一部分。大多数研究利用传统的 2D 细胞培养系统，可能忽略了 3D 组织中蛋白质行为的重要差异。在这项研究中，我们研究了蛋白质 Bcl-2 细胞死亡激动剂 (BAD) 的蛋白质-蛋白质相互作用，并将传统 2D 培养条件与 3D 系统进行比较，其中细胞嵌入 3D 细胞外基质 (ECM) 模拟物中。使用与工程化生物素连接酶 miniTurbo (BirA*) 融合的 BAD，我们在 2D 和 3D 条件下鉴定了重叠和不同的 BAD 相互作用组。已知的 BAD 结合蛋白 14-3-3 亚型和 Bcl-XL 在 2D 和 3D 中与 BAD 相互作用。在确定的 131 个 BAD 相互作用因子中，56% 是 2D 特异性的，14% 是 3D 特异性的，30% 是两种情况共有的。相互作用网络分析证明了 2D 和 3D 相互作用组之间的差异关联，强调了培养条件对蛋白质相互作用的影响。 2D-3D 重叠相互作用组封装了细胞凋亡程序，这是 BAD 的众所周知的作用。 3D 独特的通路在 ECM 信号传导中丰富，表明 BAD 具有迄今为止未知的功能。因此，探索 3D 中蛋白质-蛋白质相互作用为细胞行为提供了新的线索。这种令人兴奋的方法有可能弥合易处理的 2D 细胞培养和类器官 3D 系统之间的知识差距。

自噬是一种溶酶体介导的自我降解过程，对于细胞质量控制至关重要。它还为营养或能量缺乏期间的能量代谢提供大分子构建块和底物，这是自噬诱导的主要刺激物。然而，与大多数生物过程一样，自噬本身需要 ATP，并且其启动和执行存在能量阈值。我们在此首次全面回顾自噬研究中经常被忽视的这一方面。 ATP 缺乏在体外和体内抑制自噬的研究根据所涉及的能量途径（氧化磷酸化或糖酵解）进行分类。通过查明关键的 ATP 消耗自噬事件，包括自噬相关分子的转录/翻译/相互作用、自噬体形成/延伸、自噬体与溶酶体融合以及溶酶体酸化，提供了机制见解。讨论了自噬反应的能量依赖性微调对于保持细胞稳态的重要性，以及对癌症、自身免疫、代谢紊乱和神经退行性疾病治疗的潜在影响。© 2024 Wiley periodicals LLC。

在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，<5% 的病例中存在的致癌变异被认为是罕见的，其中主要包括人表皮生长因子受体 2 (HER2) 突变、间质-上皮转化 (MET) 改变、c-ros 癌基因 1 (ROS1) 重排、转染期间重排 (RET) 融合、v-raf 小鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1 (BRAF) 突变和神经营养性肌钙蛋白受体激酶 (NTRK) 融合。大约 10%-50% 携带罕见基因变异的 NSCLC 患者会发生脑转移 (BM)。最近出现的小分子酪氨酸激酶抑制剂和大分子抗体药物偶联物 (ADC) 为患有罕见驱动基因改变的 NSCLC 患者带来了显着的生存获益。尽管大多数靶向药物能够有效控制脑部病变，并且有报道称新型 ADC 可以实现颅内缓解，但 BM 仍然是一个主要的治疗挑战。本综述讨论了罕见遗传变异和 BM 的 NSCLC 治疗的最新进展，特别关注颅内疗效，并探讨了如何最好地治疗这些患者的未来前景。© 2024 UICC。

高危癌症的很多希望都寄托在免疫疗法上，但由于单药疗法的稀有性和疗效有限，缺乏针对儿童的证据。在这里，我们的目标是在现实场景中使用 N-of-1 方法评估包含个性化树突状细胞 (DC) 疫苗的多模式治疗对复发和/或高风险实体瘤儿童的有效性。在 4 年随访期间，48 名患者总共发生了 160 起可评估事件。该队列的总生存期为 7.03 年。 53.8%的患者接种疫苗后疾病得到控制。比较生存分析显示，DC 疫苗对初次诊断后 2 年以上（HR = 0.53，P = .048）或疾病控制的患者（HR = 0.16，P = .00053）具有有益效果。表明与节拍环磷酰胺和/或长春花碱具有协同效应的趋势（HR = 0.60 P = .225）。 DC疫苗引发后发现免疫检查点抑制剂（ICIs）具有很强的协同效应（HR = 0.40，P = .0047）。总之，个性化 DC 疫苗是多模式个体化治疗的有效组成部分。个性化 DC 疫苗对负担较轻或惰性较弱的疾病有效，具有良好的安全性，并与节拍和/或免疫调节剂具有协同作用。© 2024 作者。约翰·威利出版的《国际癌症杂志》

设计用于治疗膀胱转移性尿路上皮癌 (mUCUB) 的几种新型全身疗法出现后，总生存期 (OS) 的改善尚未在当代 UCUB 患者和/或非 UCUB 患者中进行最终研究。在监测、流行病学和最终结果数据库中，确定了当代（2017-2020）和历史（2000-2016）接受全身治疗的转移性 UCUB 患者以及随后的非 UCUB 患者。单独的 Kaplan-Meier 和多变量 Cox 回归 (CRM) 分析首先解决了 mUCUB 中的 OS，随后解决了转移性非 UCUB (mn-UCUB) 中的 OS。在 3443 名接受全身治疗的患者中，2725 名（79%）患有 mUCUB，709 名（21%）患有 mn-UCUB。在 2725 名 mUCUB 患者中，582 名 (21%) 为当代患者 (2017-2020 年)，而 2143 名 (79%) 为历史患者 (2000-2016 年)。在 mUCUB 中，当代患者的中位 OS 为 11 个月，而历史患者的中位 OS 为 8 个月（Δ = 3 个月；p< .0001）。多变量 CRM 后，当代会员状态（2017-2020）独立预测较低的总体死亡率（OM；风险比 [HR] = 0.68，95% 置信区间 [CI] = 0.60-0.76；p < .001）。在 7.09 亿 UCUB 患者中，167 名 (24%) 为当代患者 (2017-2020 年)，542 名 (76%) 为历史患者 (2000-2016 年)。在 mn-UCUB 中，当代患者的中位 OS 为 8 个月，而历史患者的中位 OS 为 7 个月（Δ = 1 个月；p = .034）。多变量 CRM 后，当代会员身份（2017-2020 年）与 HR 相关，HR 为 0.81（95% CI= 0.66-1.01；p= .06）。总之，当代接受全身治疗的转移性患者在 UCUB 中表现出更好的 OS。然而，mUCUB 的生存获益程度高出三倍，接近新型全身疗法前瞻性随机试验中记录的生存获益。© 2024 UICC。

复发性宫颈癌是一种危及生命的疾病，当一线联合治疗后出现疾病进展时，可用的治疗选择有限。我们进行了一项 tisotumab vedotin 作为二线或三线治疗的 3 期、多国、开放标签试验患有复发性或转移性宫颈癌的患者。患者以 1:1 的比例随机分配接受 tisotumab vedotin 单药治疗（每 3 周每公斤体重 2.0 mg）或研究者选择的化疗（托泊替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞）。主要终点是总生存期。共有 502 名患者接受了随机分组（253 名患者被分配至 tisotumab vedotin 组，249 名患者被分配至化疗组）；这些群体在人口和疾病特征方面相似。 tisotumab vedotin 组的中位总生存期显着长于化疗组（11.5 个月 [95% 置信区间 {CI}，9.8 至 14.9] 对比 9.5 个月 [95% CI，7.9 至 10.7]），结果与化疗相比，tisotumab vedotin 的死亡风险降低了 30%（风险比，0.70；95% CI，0.54 至 0.89；双侧 P = 0.004）。 tisotumab vedotin 组的中位无进展生存期为 4.2 个月（95% CI，4.0 至 4.4），化疗组为 2.9 个月（95% CI，2.6 至 3.1）（风险比，0.67；95% CI，0.54 至 0.82；2单侧 P<0.001）。经证实的客观缓解率，tisotumab vedotin 组为 17.8%，化疗组为 5.2%（比值比，4.0；95% CI，2.1 至 7.6；双侧 P<0.001）。 tisotumab vedotin 组中总共 98.4% 的患者和化疗组中 99.2% 的患者在治疗期间（定义为从第 1 剂的第 1 天到最后一次剂量后 30 天的期间）发生了至少一种不良事件。 ; 3 级或以上事件的发生率分别为 52.0% 和 62.3%。共有14.8%的患者因毒性作用停止了tisotumab vedotin治疗。 在复发性宫颈癌患者中，使用tisotumab vedotin二线或三线治疗的疗效明显优于化疗。 （由 Genmab 和 Seagen 资助[被辉瑞收购]；innovaTV 301 ClinicalTrials.gov 编号，NCT04697628。）。版权所有 © 2024 马萨诸塞州医学会。

进化得与失之间的权衡在自然界中很普遍，但其遗传基础尚未得到很好的解决。昆虫对杀虫剂的抗性的进化通常与强大的适应性成本相关。然而，对于健身权衡如何运作仍然知之甚少。在这里，我们表明丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径及其上游和下游参与者是粉虱烟粉虱与杀虫剂抗性相关的适应性权衡的基础。具体来说，我们发现了一个关键的细胞色素 P450 基因 CYP6CM1，该基因赋予烟粉虱对新烟碱类杀虫剂的抗性，该基因由 MAPK p38 和 ERK 通过激活转录因子 cAMP 响应元件结合蛋白来调节。然而，p38 和 ERK 的磷酸化也会导致转录抑制因子 Cap“n” 项圈同种型 C (CncC) 的激活，从而负向调控 exuperantia (Ex)、vasa (Va) 和良性角细胞肿瘤 (Bg) 等关键基因参与卵子发生，导致卵巢生长异常和女性生育力下降。我们进一步证明跨膜 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 神经肽 FF 受体 2 (NPFF2) 通过磷酸化触发 p38 和 ERK 通路。此外，p38 和 NPFF2 之间的正反馈循环导致 MAPK 途径持续激活，从而持续促进新烟碱类耐药性，但会带来显着的繁殖成本。总的来说，这些发现为 GPCR-MAPK 信号通路在进化权衡中产生的顺反调节网络的作用提供了基本见解，并为可持续害虫防治策略的制定提供了应用知识。