胰腺导管腺癌（PDAC）的特点是纤维化增加，这会促进肿瘤的进展和扩散。在这里，我们对经过基因工程改造的高转移 KPC（Pdx1-Cre、LSL-KrasG12D/、LSL-Trp53R172H/）和低转移 KPflC（Pdx1-Cre、LSL-KrasG12D/、Trp53fl/）的基质体进行了公正的时间评估。使用质谱蛋白质组学建立胰腺癌小鼠模型。我们对早期、中期和晚期疾病的评估显示，与 KPflC 相比，KPC 模型中 nidogen-2 (NID2) 的丰度有所增加，进一步验证表明 NID2 主要由癌症相关成纤维细胞 (CAF) 表达。通过生物力学评估、二次谐波成像和双折射分析，我们发现 CAF 中 CRISPR 干扰 (CRISPRi) 减少 NID2 会降低三维模型中的刚度和基质重塑，从而导致癌细胞侵袭受损。活体成像显示 NID2 耗尽的活体肿瘤的血管通畅性得到改善，并且对吉西他滨/Abraxane 的反应增强。在原位模型中，NID2 CRISPRi 肿瘤的肝转移较少，存活率较高，这凸显了 NID2 作为潜在的 PDAC 共同靶标。

利用传统疗法（TTS），例如化疗、基于活性氧的疗法和热疗法，诱导肿瘤细胞中的免疫原性细胞死亡（ICD）已成为激活抗肿瘤免疫反应的一种有前景的策略。然而，大多数TTS在诱导肿瘤ICD效应方面的有效性有限，阻碍了它们与免疫疗法联合应用。为了应对这一挑战，人们提出了各种智能策略来加强这些TTS的免疫激活作用，然后与免疫疗法实现协同抗肿瘤功效。这些策略主要侧重于增强肿瘤 ICD 效应或促进 TTS 期间抗原（由 ICD 肿瘤细胞释放）呈递过程，本综述对它们进行了系统总结。最后还讨论了TTS在肿瘤免疫调节应用中存在的瓶颈和前景。

免疫疗法在胸膜间皮瘤（PM）中显示出巨大的前景，但大多数患者仍未达到显着的临床反应，这凸显了提高对肿瘤微环境（TME）了解的重要性。在这里，我们利用高通量、单细胞 RNA 测序从头鉴定 54 个表达程序并构建了 PM TME 的综合细胞目录。我们发现了四种与不良疾病结果相关的癌症内在程序，以及一种可能对 VEGF 信号反应并促进血管生成的新型胎儿样内皮细胞群。在整个细胞区室中，我们观察到与癌症固有肉瘤样特征相关的 TME 存在显着差异，包括胎儿样内皮细胞、CXCL9 巨噬细胞、细胞毒性 T 细胞、耗尽 T 细胞和调节性 T 细胞的富集，我们使用成像和批量反卷积分析对其进行了验证关于独立队列。最后，我们通过计算和实验证明，NK 细胞和肿瘤细胞之间的 NKG2A-HLA-E 相互作用代表了 PM 的重要新治疗轴，特别是对于上皮样病例。

免疫光动力疗法（IPDT）已成为一种新的癌症治疗方式。新型光敏剂可以帮助实现 IPDT 固有的承诺，即完全根除肿瘤而不复发。我们在此报告了一种小分子光敏剂缀合物 LuCXB。该 IPDT 试剂将塞来昔布（环氧合酶 2 抑制剂）部分与近红外吸收镥泰克萨菲林光催化核心相结合。在水性环境中，LuCXB 的两种成分通过推断的供体-受体相互作用进行自关联。这种分子内缔合的结果是，在 730 nm 光照射下，LuCXB 通过 I 型光动力途径产生超氧自由基 (O2-·)；这提供了对抗肿瘤的第一道防线，同时促进了 IPDT。对于体内治疗应用，我们制备了一种靶向 CD133、适配体功能化的外泌体纳米光敏剂 (Ex-apt@LuCXB)，旨在靶向癌症干细胞。 Ex-apt@LuCXB 表现出良好的光敏性、可接受的生物相容性和强大的肿瘤靶向性。在光照射条件下，Ex-apt@LuCXB 可以放大 IPDT，同时在肝癌和乳腺癌小鼠模型中发挥显着的抗肿瘤作用。观察到的治疗效果归因于抗血管生成和光诱导癌症免疫疗法相结合的协同机制。

大多数人类癌症都依赖端粒酶来延长端粒。但约 10% 的癌症使用不依赖端粒酶的同源重组介导途径，称为端粒替代延长 (ALT)。由于预后不良，在癌症诊断中尚未考虑 ALT 状态。迄今为止，还没有针对 ALT 阳性癌症的特异性治疗方法。 ALT 阳性癌症依赖于复制应激将 DNA 修复途径部署到端粒，以执行同源重组介导的端粒延伸。 SMARCAL1（SWI/SNF 相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，A 亚家族 1）与 ALT 端粒相关，可解决复制应激，从而提供端粒稳定性。因此，对 SMARCAL1 等复制应激调节因子的依赖性使其成为治疗 ALT 阳性癌症的合适治疗靶点。在这项研究中，我们通过有效的 G4 稳定剂（如 TMPyP4 和 BRACO-19）稳定 SMARCAL1 启动子中的 G-四链体 (G4) 基序，发现 SMARCAL1 表达显着下调。 SMARCAL1 下调导致 ALT 端粒中 PML（早幼粒细胞白血病）小体的定位增加，并触发 ALT 阳性细胞系中 APB（ALT 相关早幼粒细胞白血病小体）的形成，增加基因组水平的端粒复制应激和 DNA 损伤。 G4 稳定分子介导的 ALT 阳性细胞中复制应激和超重组表型的诱导已经凸显了它们作为针对 ALT 阳性肿瘤的新治疗窗口的可能应用。据此，我们的研究还将为开发针对 SMARCAL1 的基于 G4 的 ALT 疗法提供宝贵的见解。

乳腺癌是全球最常见的肿瘤类型之一。乳腺癌中经常检测到染色体 8q24 的拷贝数扩增。 ZNF623 是一个相对未被探索的基因，定位于 8q24。在这里，我们探讨了 ZNF623 在乳腺癌发生中的表达谱、预后意义和生物学作用。为了评估 ZNF623 在不同癌症类型中的 mRNA 表达模式和预后相关性，我们进行了生物信息学分析。使用 ZNF623 shRNA/siRNA 抑制该基因的表达，并通过用含有 ZNF623 cDNA 的质粒转染来增强该基因的表达。采用细胞活力测定、克隆形成测定和transwell迁移测定来评估乳腺癌细胞系的增殖、活力和侵袭能力。荧光素酶报告基因检测是确定 ZNF623 转录活性的关键工具。采用 IP-MS 和 co-IP 验证 ZNF623 与 CtBP1 相互作用。进行 ChIP 分析和 ChIP-qPCR 来评估 ZNF623/CtBP1 复合物靶向的基因。采用流式细胞术评估 p65 的磷酸化状态。ZNF623 表达在乳腺癌 (BC) 中显着升高。预后分析表明，ZNF623 表达越高，表明生存期越差。功能实验发现，ZNF623 的上调显着增强了乳腺癌细胞的增殖和迁移能力。荧光素酶报告基因检测表明 ZNF623 是一种转录抑制因子。免疫沉淀偶联质谱分析揭示了相互作用组中 ZNF623 和 CtBP1 之间的物理关联。 ChIP-seq 和 TCGA DEG 分析的联合分析表明，ZNF623/CtBP1 复合物抑制了一系列基因，例如 NF-kappaB 信号通路的负调控。流式细胞术分析发现ZNF623的敲低降低了p65的磷酸化水平，表明ZNF623可以调节NF-κB通路的活性。ZNF623预测BC的不良预后并促进乳腺癌的生长和转移。通过招募 CtBP1，ZNF623 可以从转录水平抑制 NF-κB 抑制剂（包括 COMMD1、NFKBIL1、PYCARD 和 BRMS1）的表达。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

结直肠癌（CRC）是中国最常见的恶性肿瘤之一。目前CRC治疗药物SHP099、L-OHP、5-FU存在对肿瘤细胞不敏感的问题。联合用药是解决单独用药不敏感的重要手段。本项目的目的是探讨SHP099组合对L-OHP/5-FU耐药CRC菌株恶性生物学行为的影响和分子机制。HT29和SW480细胞在补充有L-OHP或5-FU的培养基中培养FU建立耐药菌株。将HT29和SW480耐药细胞以5×106剂量皮下注射至裸鼠腹神经，建立CRC耐药动物模型。采用CCK-8、Western blot、流式细胞术、Transwell和试剂盒检测检测耐药CRC细胞能量代谢重编程的调控机制。与非耐药株相比，L-OHP/5-FU耐药株表现出更大的代谢能力。重新编程。从功能上讲，SHP099可以抑制L-OHP/5-FU耐药菌株的代谢重编程，从而抑制L-OHP/5-FU耐药菌株的增殖、集落形成、迁移和球体形成。下游机制研究表明，SHP099通过抑制PI3K/AKT通路，干扰L-OHP/5-FU耐药菌株的代谢重编程，从而抑制L-OHP/5-FU耐药菌株的恶性生物学行为SHP099联合应用可以抑制L-OHP/5-FU耐药CRC细胞的恶性生物学行为，通过干扰能量代谢重编程来缓解CRC的进展。该研究首次探讨了SHP099组合对双耐药CRC细胞的作用，为解决SHP099对CRC细胞不敏感的问题提供了新的治疗思路。版权所有©2024 Elsevier Inc.保留所有权利。

在包括转移在内的许多基本生物过程中，细胞迁移需要细胞利用异质机械线索穿越组织，这些机械线索指导迁移并确定运动所需的力和能量。然而，离散结构和机械因素对迁移的影响仍然难以确定，因为它们经常是耦合的。在这里，我们将胶原纤维排列和张力的促侵入线索解耦，以研究它们对迁移的个体影响。当出现两种提示时，细胞优先沿张力轴移动，而不是纤维排列。计算和实验数据表明，与沿纤维排列方向的运动相比，垂直于排列方向施加张力会增加胶原纤维内存储的势能，从而降低细胞诱导的基质变形和迁移过程中能量使用的要求。能量最小化引导迁移轨迹，张力可以促进针对纤维排列的迁移。这些发现提供了对纤维基质迁移过程中生物能学的概念性理解。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

代谢重编程常常伴随着肝细胞癌（HCC）的进展。破坏的代谢物可作为 HCC 的潜在生物标志物和药物治疗靶点。蝎毒肽提取物 (PESV) 可诱导肿瘤细胞毒性抗增殖作用和细胞凋亡。然而，PESV 的作用机制仍不清楚。本研究旨在探讨荷瘤小鼠模型的血清代谢特征。我们通过将 H22 细胞植入雄性 C57BL/6 小鼠的左肝叶中，生成了原位 HCC 异种移植小鼠模型。手术后，将小鼠随机分为两组：PESV（每天 40 mg/kg PESV 处理，即；n = 6）组和对照组（用溶剂同等处理 14 d，n = 6）组。基于使用超高效液相色谱/四极杆飞行时间质谱的非靶向代谢组学方法，通过单变量和多变量数据分析筛选差异代谢物。血清样品中在负离子模式下共鉴定出 48 种差异代谢物，在正离子模式下共鉴定出 63 种差异代谢物。此外，代谢途径分析表明，氨酰-tRNA生物合成、氨基酸途径、谷胱甘肽代谢、蛋白质转运、蛋白质消化和吸收以及cAMP信号传导途径在PESV诱导的肿瘤抑制中发挥着重要作用。这些发现强调了 PESV 治疗后 HCC 小鼠代谢特征的明显变化，表明已确定的代谢分子作为 HCC 治疗靶点的潜力。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

膀胱癌（BLCA）是世界上十大最常见癌症之一。异常唾液酸化是肿瘤发生和肿瘤免疫的一个常见特征。本研究旨在探讨唾液酸转移酶 ST3Gal5 对 BLCA 的潜在影响。最初，在 TCGA-BLCA 队列中使用多种生物信息学方法鉴定了糖基转移酶相关 DEG (GRDEG)，并使用 GEO 数据库进行了验证。采用单变量和多变量 Cox 回归分析，临床预后整合有助于将 ST3Gal5 确定为 BLCA 的独立预后因素。通过 CIBERSORT 和 ssGSEA 分析评估免疫细胞浸润，同时评估低 ST3Gal5 组和高 ST3Gal5 组的 HLA 和免疫检查点基因水平以及药物敏感性。 TIDE 和 IPS 评分用于衡量免疫检查点封锁 (ICB) 反应。此外，还进行了体内和体外功能实验，以阐明 ST3Gal5 的生物学作用。与生物信息学研究结果一致，ST3Gal5 表达在 BLCA 组织和细胞中下调，与较差的预后结果相关。低 ST3Gal5 组的 StromalScore、ImmuneScore 和 ESTIMATEScore 显着升高。此外，低ST3Gal5组的HLA和免疫检查点基因水平上调。下调的 ST3Gal5 在体内和体外促进 BLCA 细胞的增殖、迁移和侵袭。我们的研究结果表明，低 ST3Gal5 水平促进 BLCA 的肿瘤发生和进展，暗示其作为预测生物标志物和治疗靶点的潜力。版权所有 © 2024 Elsevier B.V.保留所有权利。