EZH2 因其在包括胶质母细胞瘤 (GBM) 在内的许多癌症的转录抑制中具有典型的甲基转移酶活性而闻名，它具有未经充分研究的非典型功能，该功能对于肿瘤的持续生长至关重要。最近 GBM 联盟的努力揭示了复杂的分子异质性，其中与亚型分层相关的治疗脆弱性仍然相对未被探索。目前针对其经典 SET 结构域的酶 EZH2 抑制剂 (EZH2inh) 显示出有限的功效并且缺乏持久的反应，这表明非经典途径的潜在差异可能会产生新的知识。在这里，我们揭示了 EZH2 CXC 结构域在治疗上不同的活性氧 (ROS) 分层肿瘤中的双重作用。我们通过检查顺式调控元件以及活性和途径的聚类来分析 ROS 类别之间的差异表达基因，以识别EZH2 作为 ROS 分层队列中的关键介质。使用 Pull-down 测定和 CRISPR 敲除 EZH2 结构域来剖析 EZH2 在 ROS 分层 GBM 细胞中的独特功能。使用原位患者来源的 GBM 异种移植物评估 NF-κB 诱导激酶抑制剂 (NIKinh) 和标准护理替莫唑胺的疗效。在 ROS() 肿瘤中，CXC 介导的与 RelB 的共同相互作用驱动非典型的 NF-κB2 信号传导，维持 ROS( ) 化疗耐药表型。相反，在 ROS(-) 亚型中，PRC2 甲基转移酶活性抑制典型的 NF-κB。为了解决 EZH2inh 缺乏针对其非甲基转移酶作用的问题，我们利用了一种脑渗透性 NIKinh 来破坏 EZH2-RelB 结合，从而延长原位 ROS( ) 植入小鼠的生存期。我们的研究结果强调了 EZH2 CXC 结构域在管理 ROS 分层治疗耐药性，从而倡导开发针对其非规范活动的治疗方法，并强调患者分层方法的重要性。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经学会出版-肿瘤学。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

MYC/MYCN 是髓母细胞瘤 (MB) 中最常见的癌基因扩增及其高危 (HR) 疾病的主要生物标志物。然而，虽然许多患者的 MYC(N) 扩增肿瘤难以治疗，但有些患者实现了长期生存。因此，我们研究了 MYC(N) 扩增 MB 内的临床生物学异质性，并确定其与改善疾病管理的相关性。我们描述了 MYC-（MYC-MB；n = 64）和 MYCN 扩增 MB（MYCN-MB）的临床和分子相关性。 ；n = 95)，来自 >1600 个诊断病例。大多数 MYC-MB 为分子组 3（46/58；79% 可评估），诊断时年龄≥3 岁（44/64 [69%]）。我们确定了一个“典型的”极高风险 (VHR) MYC 扩增组 (n = 51/62; 82%)，无论治疗如何，其生存率都很低（5 年无进展生存率 [PFS] 为 11%），定义为与 ≥1 个额外确定的危险因素（次全手术切除 [STR]、转移性疾病、LCA 病理）同时发生，并且通常为具有高比例扩增细胞的组 3/4 亚组 2。大多数剩余的非典型 MYC-MB 存活下来（即非组 3/没有其他风险特征的组 3；11/62 (18%)；5 年 PFS 为 61%）。 MYCN存活率主要与分子组相关； MYCN 扩增的 SHH MB 和具有额外危险因素的 3/4 MB 组，分别定义了 VHR 和 HR 组（VHR，39% [35/89]；20% 5 年 PFS/HR，33% [29/89] ; 5 年 PFS 为 46%）。 35 个可评估的 MYCN 扩增的 SHH 肿瘤中有 22 个含有 TP53 突变； 9/12 (75%) 的数据是种系的。没有其他危险因素的 MYCN 扩增组 3/4 MB (28%；25/89) 的 5 年 PFS 率为 70%。MYC(N) 扩增的 MB 显示出显着的临床生物学异质性。结合分子组、亚组和临床因素的诊断有助于进行风险评估。 VHR“典型”MYC 肿瘤本质上是无法治愈的，而 SHH-MYCN 扩增的 MB 的情况极差（5 年生存率为 20%）；两者都需要紧急制定替代治疗策略。传统的风险适应疗法适合反应性更强的群体，例如非典型 MYC 和非 SHH-MYCN MB。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。

第 3 组髓母细胞瘤 (MBGRP3) 约占髓母细胞瘤的 25%，与 c-MYC (MYC) 扩增密切相关，这会显着降低患者的生存率。尽管 MYC 表达升高是 MBGRP3 的一个重要分子特征，但直接靶向 MYC 仍然难以捉摸，需要替代策略。 MYC 驱动的 MBGRP3 的代谢格局在很大程度上尚未被探索，可能为治疗提供新的机会。为了研究 MYC 诱导的 MBGRP3 代谢改变，我们在基于等基因细胞的模型系统中耗尽了 MYC，然后进行 1H 高分辨率魔角光谱(HRMAS) 和稳定同位素解析代谢组学，以评估细胞内代谢物和途径动力学的变化。稳态代谢分析揭示了参与一碳代谢（如甘氨酸）的代谢物中一致的 MYC 依赖性变化。 13C-葡萄糖追踪进一步揭示了 MYC 敲低后葡萄糖衍生的丝氨酸和甘氨酸（从头合成）的减少，这与磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）（该途径中的限速酶）的表达和活性降低相一致。此外，与低表达的细胞相比，MYC 过表达的 MBGRP3 细胞更容易受到 PHGDH 的药理学抑制。使用体内荷瘤基因工程和异种移植小鼠模型，PHGDH 的药理学抑制可增加存活率，表明丝氨酸/甘氨酸从头合成途径是维持肿瘤进展的促存活机制。重要的是，在原发性人髓母细胞瘤中，PHGDH 表达增加与 MYC 扩增和较差的临床结果密切相关。我们的研究结果支持 MYC 诱导的 MBGRP3 中丝氨酸/甘氨酸途径的依赖性，这代表了这种预后不良疾病组的新治疗策略.© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。

髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一。目前的MB临床前体内模型系统增加了我们对调节MB发育的分子机制的理解。然而，它们可能不适合大规模研究。本研究的目的是调查基于斑马鱼的异种移植模型是否可以重现 MB 生长并实现快速药物测试。将九种不同的 MB 细胞系或患者来源的细胞移植到囊胚期斑马鱼胚胎中。然后使用实时成像监测肿瘤的发展和迁移。通过 RNA 测序来研究在神经干细胞样培养基中调节细胞后转录组的变化。此外，药物治疗在 96 孔板中进行了测试。我们在此证明，将 MB 细胞移植到斑马鱼胚胎囊胚期会导致原位肿瘤生长，移植后 24 小时内即可观察到这种生长。重要的是，通过在神经干细胞样培养基中预培养细胞，可以增强移植细胞向后脑区域的归巢和肿瘤生长的侵袭性。培养条件的变化将转录组重新连接为更具迁移性和神经元表型，包括引导分子 SEMA3A 和 EFNB1 的表达，这两者都与 MB 患者较低的总生存率相关。此外，我们强调原位斑马鱼 MB 模型具有用于快速药物测试的潜力。囊胚期斑马鱼 MB 异种移植物提供了当前 MB 小鼠异种移植模型的替代方案，能够快速评估肿瘤细胞生长、向神经性和药物疗效.© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。

关于儿科患者使用立体定向放射外科 (SRS) 的数据有限。本系统评价的目的是总结儿童颅脑 SRS 的具体适应症和结果，以代表国际立体定向放射外科学会 (ISRS) 为共识指南提供信息。系统评价使用系统评价和元数据首选报告项目指南-Analyses (PRISMA)，分析了 1989 年至 2021 年间发表的关于 SRS 的英文文章，其中包括至少 5 名儿科患者的结果。 MEDLINE 数据库术语包括肿瘤类型和位置，以及放射外科和年龄特定术语。我们排除了非临床报告、专家意见、评论和评论文章。对髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、神经胶质瘤和动静脉畸形 (AVM) 进行了与局部对照关联的荟萃回归。在确定供审查的 113 篇文章中，68 篇符合纳入标准。这些文章描述了大约 400 名患有良性和恶性脑肿瘤的儿科患者以及 5119 名患有 AVM 的患者接受了颅脑 SRS 治疗。良性肿瘤、恶性肿瘤和动静脉畸形的局部控制率分别为 89%（95% CI，82%-95%）、71%（95% CI，59%-82%）和 65%（95% CI，95% CI）。 ，60%-69%）。未发现局部控制与患者、肿瘤或治疗相关变量存在显着关联。本综述首次总结了 SRS 治疗儿童脑肿瘤和动静脉畸形的具体结果。尽管儿科患者的数据报告有限，但 SRS 似乎提供了可接受的局部控制率。我们提出了 ISRS 共识指南，为儿科患者明智地使用颅脑 SRS 提供信息。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

弥漫性中线胶质瘤（DMG）是儿童中最具侵袭性的原发性脑肿瘤。之前所有研究全身性药物作用的研究都未能证明其对生存有益处。唯一的护理标准是放射治疗 (RT)。在 DMG 中成功实施放射增敏策略仍然是一个重要且有前途的研究途径。我们探索使用 Napabucasin（一种 NAD(P)H 醌脱氢酶 1 (NQO1)-生物可激活的活性氧 (ROS)-诱导剂）作为 DMG 中潜在的治疗性放射增敏剂。在这项研究中，我们进行了体外和体内测定使用患者来源的 DMG 培养物来阐明 Napabucasin 的作用机制及其放射增敏特性。由于全身治疗穿过血脑屏障 (BBB) 是 DMG 治疗成功的一个重大限制，因此我们探索聚焦超声 (FUS) 和对流增强递送 (CED) 来克服 BBB 并最大限度地提高治疗效果。 Napabucasin是 DMG 中有效的 ROS 诱导剂和放射增敏剂，治疗介导的 ROS 产生和细胞毒性依赖于 NQO1。在皮下异种移植模型中，与放疗的联合治疗可改善局部控制。在原位小鼠模型中使用 CED 优化靶向药物递送后，我们建立了 Napabucasin CED 与 RT 同时进行的新的可行性和生存益处。由于几乎所有 DMG 患者都会接受 RT 作为其治疗过程的一部分，因此我们验证了 Napabucasin 的疗效使用 CED 的放射增敏疗法延长 DMG 的生存期，为这种毁灭性疾病中替代放射增敏策略的令人兴奋的新颖研究打开了大门，同时克服了 BBB 的局限性。© 作者 2024 年。由牛津大学出版社代表医学会出版神经肿瘤学。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

胶质母细胞瘤（GBM）是一种原发性恶性脑肿瘤，即使采用放疗和化疗等标准治疗，预后也很差。在这项研究中，我们探讨了多巴胺受体 D2/3 (DRD2/3) 拮抗剂奋乃静 (PER) 与 GBM 标准治疗药物替莫唑胺 (TMZ) 协同组合在患者来源的人 GBM 中的抗癌作用。通过测量细胞活力、ATP、干性、侵袭性和凋亡来评估 PER 和 TMZ 组合在 GBM TS 中的生物学效应。使用蛋白质印迹和 RNA 测序分析蛋白质和 mRNA 表达的变化。使用小鼠原位异种移植模型对 PER 和 TMZ 的联合给药进行了体内评估。Severance 数据集显示，GBM 患者肿瘤组织中的 DRD2 和 DRD3 表达高于无肿瘤皮质中的表达。在源自患者的人 GBM TS 中，通过 CRISPR/Cas9 敲除 DRD2/3，抑制细胞生长和 ATP 产生。与单一治疗组相比，PER 和 TMZ 联合治疗对细胞活力和 ATP 测定产生了更好的效果。流式细胞术、蛋白质印迹和 RNA 测序证实联合治疗后 GBM TS 细胞凋亡增加。此外，PER 和 TMZ 的组合下调了与干性和侵袭性相关的蛋白质和 mRNA 的表达。体内评估表明，PER 和 TMZ 组合可延长小鼠原位异种移植模型的存活期。PER 和 TMZ 的协同组合有潜力成为 GBM 的新型联合治疗策略。© 作者 2024。牛津大学出版代表神经肿瘤学会新闻。

胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤成年患者的标准治疗包括手术、放疗和化疗的组合。对于许多系统性癌症，靶向治疗是标准治疗的主要部分，然而，大多数系统性癌症治疗靶点的预测意义在中枢神经系统（CNS）肿瘤中尚未明确。 2023 年，EANO 指南委员会提出了合理测试分子靶点以进行靶向治疗的基于证据的建议。从所有审查的目标中，只有 BRAF V600E 突变测试被证明具有临床益处；尽管监管部门批准了针对成人脑肿瘤患者的 NTRK 基因融合和高肿瘤突变负担（TMB）的肿瘤不可知治疗，但对患者的临床益处的证据仍然有限。本指南采用模块化结构，允许定期更新各个部分并添加新部分。当前版本（更新 1）对 PTEN、H3F3A、MTAP、RET 和 IDH 测试的基本原理进行了回顾，并更新了有关 TMB 高和错配修复缺陷的文本。它还概述了用于突变和融合检测的常规下一代测序的治疗效果。该版本随附的补充包含对所有目标的深入审查，而在主手稿中则提出了修订后的目标和新目标的最终建议。我们将定期更新。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

尽管经过手术切除、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等强化治疗，脑转移患者的预后仍然很差。因此，对于新的治疗选择存在很高的医学需求。采用高通量和空间分辨单细胞分析的最新进展为转移性脑中不同免疫细胞的组成和表型提供了前所未有的见解，揭示了与原发性脑肿瘤或其他转移部位截然不同的独特免疫景观。这篇综述总结了关于脑转移微环境中最重要的免疫细胞的组成和表型的当前证据，以及它们与转移肿瘤细胞和彼此之间的动态相互作用。作为该领域中最丰富的免疫细胞类型，我们详细探讨了肿瘤相关巨噬细胞的表型异质性和功能可塑性，包括常驻小胶质细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞，以及 T 细胞区室。我们还回顾了评估针对脑转移的免疫微环境的治疗潜力的临床前和临床试验。鉴于大量证据强调免疫微环境生态位在脑转移发病机制中的重要作用，全面了解该生态位内的关键分子和细胞因素为开发脑转移的新治疗方法和创新组合治疗策略带来了巨大希望。 © 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。

复发性高级别胶质瘤 (rHGG) 缺乏有效的延长生命的治疗方法，全身性 PD-1 和 CTLA-4 免疫检查点抑制剂的疗效有限。多队列格列替尼 I 期试验研究了 rHGG 最大安全切除 (MSR) 后术中脑内 (iCer) 和术后腔内 (iCav) 纳武单抗 (NIVO) ± 伊匹单抗 (IPI) 治疗的安全性和可行性。患者接受 10 mg IV术前 24 小时内进行 NIVO，然后进行 MSR、iCer 5 mg IPI 和 10 mg NIVO，并在切除腔内放置 Ommaya 导管。每两周术后 iCav 给予 1-5-10 mg NIVO（第 4 组）或 10 mg NIVO 加 1-5-10 mg IPI（第 7 组），并与 10 mg IV NIVO 联合治疗 11 个周期。42 名 rHGG 患者接受了 iCer 的 MSR NIVO  IPI。第 4 组中有 16 名患者接受治疗（术后 iCav NIVO 剂量递增），而第 7 组中有 28 名患者接受治疗（术中和术后 iCav NIVO 以及递增剂量的 IPI）。最常见的 TRAE 是疲劳；未发生 5 级 AE。接受 iCav NIVO 加 5 或 10 mg IPI 后，剂量限制性毒性为 3 级中性粒细胞增多症（4 分）。队列之间的 PFS 和 OS 没有显着差异（中位 OS：42 [95% CI 26-57] 与 35 [29-40] 周；1 年 OS 率：37% vs. 29%）。基线 B7-H3 表达与较差的生存率显着相关。与接受抗 VEGF 治疗的比利时 rHGG 患者的历史汇总队列 (n = 469) 相比，OS 更佳（对数秩 P = .015）。术中 iCer IPI   NIVO 与术后 iCav NIVO ± IPI 剂量高达每两周 1 mg IPI  10mg NIVO 可行且安全，在 rHGG 患者中显示出令人鼓舞的 OS。 ClinicalTrials.gov 注册：NCT03233152.© 作者 2024。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。