肝细胞癌（HCC）是严重威胁人类健康的癌症之一。通过靶向程序性细胞死亡蛋白 1/程序性细胞死亡 1 配体 1 (PD-1/PD-L1) 轴，免疫疗法成为 HCC 患者的主要治疗方法。然而，当 HCC 产生耐药性时，抗 PD-1/PD-L1 治疗的效果就会受到限制。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境（TME）中PD-1抗体靶向治疗负调节的重要因素。因此，作为HCC癌症免疫治疗研究的新兴方向，阐明TAM与PD-1/PD-L1介导的免疫耐受之间的相关性和机制至关重要。本文总结了TAMs对HCC发病和进展的影响及其对HCC抗PD-1/PD-L1免疫治疗的影响，并进一步探讨了目前针对HCC中TAMs的潜在治疗策略，包括消除TME中的TAMs、抑制 TAM 向肿瘤募集，并在功能上将 M2-TAM（肿瘤支持型）重新极化为 M1-TAM（抗肿瘤型）。版权所有 © 2024 Li、Duan、Li、Peng、Ming、Ni 和 Liu。

本系统综述旨在更新乳腺癌 (BC) 患者的认知需求。在数据库中搜索报告通过经过验证的评估工具收集的定量数据的研究。患有 BC 的成人的需求按生存阶段报告。诊断后和手术后阶段揭示了最多的需求；卫生系统和信息需求是最令人担忧的问题，诊断后的平均支持性护理需求调查（SCNS-SF34）分数范围为 62.0 至 75.8，手术后分数范围为 45.0 至 67.8。然后，在诊断后一年内，需求似乎会减少或保持稳定，此时所有领域的需求都会再次增加；卫生系统和信息需求仍然是一个优先事项。年龄较小、副作用、治疗类型和晚期与未满足需求的发生有关。 BC 幸存者的需求在其癌症经历过程中有所不同。这些知识可以帮助规划适当的评估。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

皮肤肿瘤是人类最常见的肿瘤，三种常见非黑色素瘤（IDN、SK、BCC）的临床特征相似，导致误诊率较高。这些肿瘤的准确鉴别诊断需要根据病理图像来判断。然而，由于缺乏经验丰富的皮肤病理学家，导致中国这些皮肤肿瘤的诊断准确性存在偏差。在本文中，我们针对三种非黑色素瘤建立了皮肤病理图像数据集SPMLD，以实现对它们的自动、准确的智能识别。同时，我们提出了一种带有 KLS 模块和注意力模块的基于病变区域的增强分类网络。具体来说，我们首先收集数千个H

三级淋巴结构（TLS）被认为可以刺激抗肿瘤免疫，并对预后和对免疫检查点阻断的反应产生积极影响。然而，在胃癌 (GC) 中，TLS 主要见于预后不良且治疗反应有限的 GC。因此，我们假设 TLS 的免疫细胞组成和功能取决于肿瘤位置和肿瘤免疫环境。利用来自 GC 原发肿瘤的档案切除标本，使用空间转录组学和免疫组织化学来表征 TLS 内部和外部的 CD45 免疫细胞的表型我们确定了 GC 中 TLS 的细胞组成和成熟状态的显着患者内和患者间多样性。肿瘤位置（原发部位与转移部位）是 TLS 成熟度差异的主要原因，因为腹膜转移灶中的 TLS 主要不成熟。与具有成熟 TLS 的肿瘤相比，这与较高水平的肿瘤浸润巨噬细胞和 Tregs 以及较少的浆细胞有关。此外，成熟的 TLS 的特点是抗肿瘤免疫途径的过度表达，例如 B 细胞相关途径、MHC II 类抗原呈递，而未成熟的 TLS 与促肿瘤途径相关，包括 T 细胞耗竭和相应癌症中 DNA 修复途径的增强。观察到GC衍生的腹膜转移通常含有不成熟的TLS，其与免疫抑制调节性肿瘤浸润白细胞相关，这与对免疫检查点阻断缺乏反应以及腹膜转移性GC的不良预后特征一致，需要采取措施在优化转移性 GC 的免疫调节策略时予以考虑。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性疾病，预后不佳。在一线环境中将免疫检查点抑制剂添加到标准铂类化疗中只能在患者亚组中实现持久获益。因此，预测性生物标志物的鉴定是一项紧迫的未满足的医疗需求。通过基因表达谱和两个 9 色多重免疫荧光组对接受阿特珠单抗加卡铂-依托泊苷的初治广泛期 (ES) SCLC 患者的肿瘤样本进行分析，以表征免疫浸润和 SCLC 亚型。评估了组织生物标志物与治疗失败时间 (TTF)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的关联。纳入了 42 名患者。耗竭的 CD8 相关基因的较高表达与较长的 TTF 和 PFS 独立相关，而 B 淋巴细胞密度的增加与较长的 TTF 和 OS 相关。靠近肿瘤细胞的 M2 样巨噬细胞和靠近 CD4 T 淋巴细胞的 CD8 T 细胞比例较高，分别与 TF 风险增加和生存期延长相关。较低的 TF、疾病进展和死亡风险与较高密度的 ASCL1 肿瘤细胞相关，而 POU2F3 的表达与较短的生存期相关。综合评分结合耗尽的 CD8 相关基因的表达、B 淋巴细胞密度、ASCL1 肿瘤表达和靠近肿瘤细胞的 CD163 巨噬细胞的定量，能够将患者分为高风险组和低风险组。 总之，我们确定了组织生物标志物和综合评分可以预测 ES-SCLC 患者从化学免疫治疗中获得更高的益处。© 作者（或其雇主）2024。CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

错配修复缺陷 (MMRd) 子宫内膜癌 (EC) 患者可以从免疫检查点抑制剂 (ICI) 中获益匪浅。然而，并非所有反应和原发耐药预测因子都缺乏。我们使用空间多重免疫分析和无监督层次聚类分析，比较了 MMRd EC ICI 反应者 (Rs) 和 ICI 无反应者 (NRs) 的免疫肿瘤微环境。总体而言，NRs表现出显着较低的 CD8、缺乏终末分化 T 细胞、缺乏成熟的三级淋巴结构和树突状细胞，以及人类白细胞抗原 I 类的缺失。然而，没有任何单一标记物可以可靠地预测 R 与 NR。聚类分析确定了四种免疫特征的组合，证明可以准确预测 ICI 反应，判别力为 92%。最后，80% 的 NR 缺乏程序性死亡配体 1，然而，60% 的 NR 表现出另一个可操作的免疫检查点（T 细胞免疫球蛋白和含有蛋白 3、吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 或淋巴细胞激活基因 3 的粘蛋白）。研究结果强调了免疫肿瘤微环境特征在识别 MMRd EC 和 ICI 原发性耐药患者方面的潜力，这些患者应面向测试新型免疫治疗组合的试验。© 作者（或其雇主）2024。允许重复使用根据 CC BY-NC。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

氟达拉滨与环磷酰胺 (FC) 联合使用是 CAR T 细胞疗法 (CAR T) 的标准淋巴细胞清除方案。 2022 年，全国氟达拉滨短缺，需要探索替代方案，尽管缺乏临床安全性和有效性数据，但许多中心仍采用单药苯达莫司汀作为淋巴细胞清除剂。为了填补文献中的这一空白，我们在 axicabtagene ciloleucel (axi-cel) 治疗之前评估了苯达莫司汀作为淋巴清除的安全性、有效性和扩张动力学。 84 名连续接受 axi-cel 治疗的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者并在斯坦福大学采用统一的毒性管理计划进行了研究。 27 名患者接受苯达莫司汀替代性淋巴细胞清除术，57 名患者接受 FC。最佳完全缓解率相似（FC 为 73.7%，苯达莫司汀为 74%，p=0.28），并且 12 个月无进展生存期或总生存期没有显着差异估计值（分别为 p=0.17  和 p=0.62）。两个队列中高级细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率相似。苯达莫司汀队列的血液学毒性和中性粒细胞减少性发热的抗生素使用比例较低。通过细胞免疫的定量评估来测量，苯达莫司汀队列的免疫重建优于 FC 队列。通过峰值扩增和扩增曲线下面积测量的 CAR T 扩增在队列之间具有可比性。苯达莫司汀是 axi-cel 的一种安全有效的替代性淋巴清除调理方法，具有较低的早期血液学毒性和有利的免疫重建。© 作者（或）他们的雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

使用转基因 T 细胞表达嵌合抗原受体 (CAR-T) 的过继细胞疗法已显示出令人鼓舞的结果，特别是在某些血癌中。然而，超过 40% 的 B 细胞恶性肿瘤患者在 CAR-T 治疗后会出现复发，这可能是由于修饰后的 T 细胞在体内的持久性不足。 IL15 以其促生存和增殖特性而闻名，已建议将其纳入第四代 CAR-T 细胞中以增强其持久性。然而，与该细胞因子相关的潜在全身毒性值得进一步评估。我们分析了表达膜结合 IL15-IL15Rα 嵌合蛋白（CD19/mbIL15q CAR-）的抗小鼠 CD19 CAR-T 细胞的持久性、抗肿瘤功效和潜在毒性。 T），在用 A20 肿瘤细胞攻击的 BALB/c 小鼠以及 NSG 小鼠中。传统 CD19 CAR-T 细胞在接受轻度淋巴细胞清除方案（全身照射 (TBI) 治疗）的 BALB/c 小鼠中表现出持久性低且疗效差1 戈瑞）。 CD19/mbIL15q CAR-T 表现出持久的持久性和增强的体内功效，有效消除已形成的 A20 B 细胞淋巴瘤。然而，这种 CD19/mbIL15q CAR-T 显示出重要的长期毒性，包括明显的脾肿大、体重减轻、转氨酶升高以及某些组织中明显的炎症表现。 CD19/mbIL15q CAR-T 细胞转移后，小鼠的存活率受到严重影响，特别是在 CAR-T 细胞转移前应用高 TBI 方案时。拴系的 IL15-IL15Rα 增强了 CD19 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性，但表现出长期毒性在免疫功能正常的小鼠中。可以考虑调节 IL15-IL15Rα 表达的诱导系统来控制这种毒性。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

尽管检查点抑制剂（CPI）疗法在癌症治疗方面取得了进展，但许多癌症仍然具有耐药性。由于缺乏 T 细胞浸润而被视为“冷”的肿瘤显示 CPI 治疗的潜力较低。癌症疫苗可以通过诱导所需的抗肿瘤T细胞反应，与CPI协同作用并克服耐药性，从而克服现有T细胞的不足。将CT26和TC1肿瘤细胞皮下注射到小鼠体内。小鼠接受单独的 CPI 组合治疗或针对 TC1 细胞中存在的肿瘤抗原 E7 特异性的癌症疫苗治疗。选择 TC1 模型的 CPI 是因为对 TC1 肿瘤进行免疫表型分析。探讨了抗肿瘤和促肿瘤免疫、肿瘤大小和存活、疫苗和 CPI 给药的顺序和时间，以及年轻和老年小鼠的治疗效果。而“热”CT26 肿瘤可以单独使用第二代 CPI 或与抗肿瘤药物联合治疗。 -TGFβ，“冷”TC1 肿瘤减少需要肿瘤抗原特异性疫苗与两种 CPI（抗 TIGIT 和抗 PD-L1）的协同作用，这是通过肿瘤微环境 (TME) 表征预测的。协同三重组合比任何成对组合都能更好地延迟肿瘤生长，并以 CD8 T 细胞依赖性方式提高生存率。 CD4 T 细胞的消耗改善了治疗反应，而调节性 T 细胞 (Treg) 的消耗表明 Treg 会抑制反应，正如 TME 分析所预测的那样。我们发现 CPI 和疫苗施用的顺序决定了治疗的成功，并且同时施用的三重组合诱导了最高的 E7 特异性 T 细胞反应。与年轻小鼠相反，在老年小鼠中，单独使用癌症疫苗是无效的，需要 CPI 来延缓肿瘤生长。这些发现表明，预先存在的或疫苗介导的从头 T 细胞反应可以通过协同 CPI 和 CPI 来放大和促进。 Treg 耗竭共同带来更高的生存率，以及 TME 分析如何帮助合理设计联合疗法和精准医学，以增强对 CPI 和癌症疫苗疗法的临床反应。© 作者（或其雇主）2024。 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

针对适应性免疫系统的免疫检查点封锁彻底改变了癌症的治疗。尽管观察到了令人印象深刻的临床益处，但患者亚组仍然没有反应，这凸显了利用额外免疫细胞的联合疗法的必要性。自然杀伤 (NK) 细胞是癌症治疗的新兴工具。然而，只有受抑制性受体差异控制的 NK 细胞亚群才会对特定癌症类型产生反应。如何充分利用所有 NK 细胞亚群的完整抗肿瘤潜力，同时又不利于 NK 细胞耐药肿瘤细胞的出现，这一问题仍然悬而未决。我们在与人类原代细胞共培养的黑色素瘤细胞中进行了全基因组 CRISPR/Cas9 敲除耐药性筛选NK 细胞。我们通过关注同种异体环境中的 NK 细胞亚群，全面评估了调节肿瘤耐药性和易感性的因素。此外，我们还测试了目前在临床试验中使用的治疗性阻断抗体。在剩余的 NK 细胞共培养的黑色素瘤细胞中，缺乏抗原呈递或 IFNγ 信号通路的黑色素瘤细胞被耗尽，并表现出对 NK 细胞的敏感性增强。用 IFNγ 治疗可诱导黑色素瘤细胞对静息、IL-2 培养和 ADCC 激活的 NK 细胞产生强大的抵抗力，这些抵抗力依赖于表达经典和非经典 MHC-I 所需的 B2M。 IFNγ诱导的HLA-E表达介导黑色素瘤细胞对NKG2A KIR-和部分对NKG2A KIR NK细胞亚群的耐药性。经典MHC-I的表达本身足以抑制NKG2A-KIR，但不能抑制NKG2A KIR NK细胞亚群。用 monalizumab（一种 NKG2A 阻断单克隆抗体）处理 NK 细胞，增强了相应 NK 细胞亚群的反应性。 monalizumab 与 lirilumab（阻断 KIR2 受体）与 DX9（阻断 KIR3DL1）的组合需要恢复所有 NK 细胞亚群对黑色素瘤和不同来源肿瘤中 IFNγ 诱导的耐药肿瘤细胞的细胞毒性。我们的数据表明，在这种情况下在 NK 细胞中，IFNγ 通过上调经典和非经典 MHC-I 诱导肿瘤细胞产生耐药性。此外，我们揭示了对 NK 细胞亚群反应性的见解，并提出了一种涉及 monalizumab/lirilumab/DX9 联合治疗的治疗策略，以完全恢复 NK 细胞亚群的抗肿瘤反应。© 作者（或其雇主）2024。Re - CC BY-NC 允许使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。