胰腺癌（PAAD）是一种危及生命的癌症。探索新的诊断和治疗靶点有助于改善其预后。 tRNA 衍生的小非编码 RNA (tsRNA) 是一种新型的基因表达调节因子，其失调与许多人类癌症密切相关。然而 tsRNA 在 PAAD 中的表达和功能尚不清楚。我们的研究使用 RNA 测序来鉴定在无葡萄糖或高葡萄糖培养基中培养的 PAAD 细胞中的 tsRNA 表达谱，发现 tRF-18-8R6546D2 是一种未表征的 tsRNA，在 PAAD 细胞和组织中具有显着高表达。临床上，tRF-18-8R6546D2 与 PAAD 患者预后不良有关，可用于将其与健康人群区分开来。在功能上，在体外和体内，tRF-18-8R6546D2过表达促进PAAD细胞增殖、迁移和侵袭，抑制细胞凋亡，而tRF-18-8R6546D2敲低则表现出相反的作用。从机制上讲，tRF-18-8R6546D2部分通过直接沉默ASCL2并进一步调节其下游基因如MYC和CASP3来促进PAAD恶性。这些发现表明 tRF-18-8R6546D2 是一种新型致癌因子，可以成为 PAAD 的有前途的诊断或预后生物标志物和治疗靶标。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

靶向蛋白质降解是药物发现的突破性模式；然而，监管机制仍不完全清楚。在这里，我们确定了调节由基于 CRL2VHL 或 CRL4CRBN 的 PROTAC 诱导的抗癌靶点 BRD4 以及相关新底物 BRD2/3 和 CDK9 的靶向降解的细胞信号传导途径。被确定为降解增强剂的化学物质包括细胞信号传导途径的抑制剂，例如聚 ADP 核糖基化（PARG 抑制剂 PDD00017273）、未折叠蛋白反应（PERK 抑制剂 GSK2606414）和蛋白质稳定化（HSP90 抑制剂 luminespib）。从机制上讲，PARG 抑制通过促进 BRD4 染色质解离和 BRD4-PROTAC-CRL2VHL 三元复合物的形成，促进 TRIP12 介导的 BRD4 K29/K48 连接分支泛素化；相比之下，HSP90 抑制会在泛素化步骤后促进 BRD4 降解。因此，这些信号抑制剂使细胞对 PROTAC 诱导的细胞凋亡敏感。这些结果表明，各种细胞固有的信号传导途径在多个步骤中自发地抵消化学诱导的靶标降解，这些降解可以通过特定的抑制剂释放。© 2024。作者。

尽管针对急性髓系白血病的新疗法已经开发出来，但大多数患者的治疗效果仍然不佳，治疗方法的改进是迫切需要满足的需求。尽管促进分化的治疗方案已成功治疗急性早幼粒细胞白血病，但其在其他急性粒细胞白血病亚型中的作用仍需探索。在这里，我们鉴定并表征了两种赖氨酸脱乙酰酶抑制剂 CM-444 和 CM-1758，与其他商业组蛋白脱乙酰酶抑制剂不同，它们在低非细胞毒性剂量下表现出促进所有急性髓系白血病亚型骨髓分化的能力。分析 CM-444 和 CM-1758 处理后的乙酰基组揭示了参与增强子-启动子染色质调节复合物的非组蛋白的调节，包括溴结构域蛋白。这种乙酰化对于增强直接参与 CM-444/CM-1758 在急性髓系白血病中诱导的分化治疗的关键转录因子的表达至关重要。总之，这些化合物可能代表针对急性髓系白血病亚型的有效的基于分化的治疗药物，并具有治疗急性髓系白血病的潜在机制。© 2024。作者。

尿路上皮癌 (UC) 是第二常见的泌尿系统恶性肿瘤。尽管在过去的几十年中已经评估了许多分子标记物，但用于诊断和复发监测的尿路上皮标记物还没有显示出一致的临床实用性。对来自公共数据库和临床收集的组织样本的甲基化水平进行了分析。患有 UC 和泌尿系统良性疾病 (BUD) 的患者被纳入训练队列 (n = 567)，使用基于限制性内切酶的无亚硫酸氢盐 qPCR 进行 TAGMe（甲基化 TAG）评估。 TAGMe 评估的性能在验证队列中得到进一步验证 (n = 198)。术后六个月，每月收集 57 名接受术后监测的 UC 患者的尿液样本，以评估 TAGMe 甲基化。我们确定 TAGMe 是一种潜在的新型通用癌症专用甲基化 (UCOM) 标记物，在多种癌症中高度甲基化，并研究了其UC 中的应用。采用基于限制性内切酶的无亚硫酸氢盐qPCR进行检测，其结果与金标准焦磷酸测序结果一致。重要的是，高甲基化 TAGMe 在有效区分尿液中的 UC 和 BUD 患者方面表现出 88.9%（95% CI：81.4-94.1%）的出色灵敏度（95% CI：81.4-94.1%）和 90.0%（95% CI：81.9-95.3%）的特异性，并且在不同的尿液检测中也表现良好。 UC 的临床情况。此外，作为复发指标的TAGMe异常可能比临床复发提前三个月至一年，这为及时有效的干预预防UC分期提供了宝贵的时间窗口。基于尿液中新的单一目标的TAGMe评估是有效的易于进行UC诊断和复发监测，可减轻膀胱镜检查的负担。试用注册ChiCTR2100052507。注册于 2021 年 10 月 30 日。© 2024。作者。

癌症耐药性与代谢适应有关。癌细胞已被证明与细胞死亡期间的适应有关的乙酰化多胺有关。然而，目前还缺乏探索乙酰化多胺作为潜在抗癌药物的模拟物。我们对经过阿霉素 (DOX)（一种众所周知的抗癌药物）处理的人乳腺癌 MCF-7 细胞进行了细胞内代谢物分析。采用新颖的内部垂直管凝胶电泳辅助程序，然后进行 LC-HRMS 分析来检测乙酰化多胺，例如 N1-乙酰亚精胺。我们设计了一种模拟 N1-乙酰亚精胺 (MINAS)，它是组蛋白脱乙酰酶 10 (HDAC10) 的已知底物。使用分子对接和分子动力学 (MD) 模拟来评估 MINAS 对 HDAC10 的抑制潜力。 MINAS 的抑制潜力和 ADMET 谱与已知的 HDAC10 抑制剂图巴他汀 A 进行了比较。与用 DMSO 处理的 MCF-7 细胞相比，用 DOX 处理的 MCF-7 细胞在细胞内检测到了 N1-乙酰亚精胺（多胺的乙酰化形式）。我们设计并策划了 MINAS (PubChem CID 162679241)。分子对接和 MD 模拟表明 MINAS (-8.2 kcal/mol) 与图巴他汀 A (-8.4 kcal/mol) 具有很强且相当的抑制潜力。 MINAS 和图巴他汀 A 在 HDAC10 上具有相似的结合位点，包括 Ser138、Ser140、Tyr183 和 Cys184。此外，与图巴他汀 A 相比，MINAS 具有更好的 ADMET 特性，具有较高的 MRTD 值和较低的毒性。总之，数据表明，在 DOX 诱导的乳腺癌细胞死亡过程中，N1-乙酰亚精胺水平升高。此外，MINAS 是一种 N1-乙酰亚精胺模拟化合物，与 DOX 等化疗药物联合使用时，可以作为一种潜在的抗癌药物进行研究。版权所有 © 2024 韩国癌症预防协会。

人乳头瘤病毒 (HPV) 对癌症的影响是显着的，但并非排他性的，因为致癌涉及复杂的机制，尤其是氧化应激。氧化应激和 HPV 可以独立导致基因组不稳定和 DNA 损伤，从而促进肿瘤发生。氧化应激诱导的 DNA 损伤，尤其是双链断裂，有助于 HPV 整合到宿主基因组中，并促进两种病毒蛋白 E6 和 E7 的过度表达。生活方式因素，包括饮食、吸烟、饮酒和心理压力，以及遗传和表观遗传修饰以及病毒癌蛋白可能会影响氧化应激，从而影响 HPV 相关癌症的进展。这篇综述强调了氧化诱导 HPV 介导的致癌作用的各种机制，包括线粒体形态和功能的改变导致 ROS 水平升高、超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽 (GSH) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 等抗氧化酶的调节、诱导慢性炎症环境的影响，以及特定细胞信号传导途径的激活，如磷酸肌醇 3 激酶、蛋白激酶 B、哺乳动物雷帕霉素靶点 (PI3K/AKT/mTOR) 和细胞外信号调节激酶 (ERK) 信号传导途径。该研究强调了理解和控制氧化应激在预防和治疗癌症中的重要性。我们建议，纳入膳食抗氧化剂并通过涉及 ROS 的机制靶向癌细胞可能是减轻氧化应激对 HPV 相关恶性肿瘤影响的潜在干预措施。© 2024。作者。

肯尼亚儿童长春新碱诱发的周围神经病 (VIPN) 的发病率较低，可能是由于长春新碱暴露量较低所致。我们研究了肯尼亚儿童的长春新碱暴露情况，并在长春新碱暴露量较低的情况下增加剂量（NCT05844670）。平均长春新碱暴露量较高。使用先前开发的列线图评估个体长春新碱暴露量。对于低暴露且无 VIPN、高胆红素血症或营养不良的参与者，建议增加 20% 的剂量。 15 名参与者中没有人开发过 VIPN。一名参与者发现长春新碱暴露量较低：增加剂量后没有副作用。总之，尽管长春新碱暴露量较高，但参与者并未出现 VIPN。© 2024 作者。儿科血液

化疗耐药是显着影响接受小细胞肺癌（SCLC）治疗的患者生存的普遍因素。 SCLC 患者的化疗耐药通常分为原发性或获得性耐药，每种耐药机制均由不同的机制控制，但这些机制尚未得到充分研究。在这项研究中，我们对 17 名接受依托泊苷和铂类联合治疗前后的患者的外周血浆进行了转录组筛查。我们首先使用 xCell 和 ESTIMATE 验证了伪单细胞分析，并鉴定了差异表达基因 (DEG)，然后进行网络分析以发现参与化疗耐药性的关键中心基因。我们的分析显示类别转换记忆 B 细胞评分显着增加跨越两种化疗耐药模式，表明它们在介导耐药性中具有潜在的关键作用。此外，网络分析确定 PRICKLE3、TNFSFI0、ACSL1 和 EP300 是原发性耐药的潜在贡献者，而 SNW1、SENP2 和 SMNDCl 是获得性耐药中新兴的重要因素，为 SCLC 化疗耐药性提供了有价值的见解。这些发现为了解化疗耐药性和耐药性提供了宝贵的见解。 SCLC 中的相关基因特征，有助于进一步的生物学验证研究。版权所有 © 2024 Yang、Fan、Yang 和 Cun。

肠道微生物群影响对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的反应。高水平的普拉梭菌与多种癌症类型对 ICI 的阳性反应相关。在这里，基于粪便鸟枪法宏基因组学数据，我们在两个独立的非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤患者队列中显示，基线时高水平的普拉梭菌与 ICI 的更好临床反应呈正相关。在 MCA205 荷瘤小鼠中，给予已处于炎症性肠病临床开发阶段的 F. prausnitzii 菌株 EXL01，可在临床和肿瘤转录组水平上在抗生素诱导的微生物群扰动的背景下恢复对 ICI 的抗肿瘤反应。在体外，EXL01 菌株在 ICI 存在的情况下增强 T 细胞活化。有趣的是，口服 EXL01 菌株不会引起粪便微生物群多样性或组成的任何变化，表明对小肠免疫细胞有直接影响。 F. prausnitzii 菌株 EXL01 将在不久的将来作为 ICI 佐剂在多种癌症中进行评估。© 2024 作者。经泰勒许可出版

尽管 MYCN 被认为是不可成药的靶点，但 MYCN 的改变会导致许多儿童和成人癌症的预后不良。新型 MYCN 特异性抑制剂 BGA002 是一种与核定位信号肽共价结合的反基因肽核酸寡核苷酸。在本研究中，我们使用新型特异性酶联免疫吸附测定对小鼠单次和重复给药后的 BGA002 药代动力学 (PK) 进行了表征。血浆中的 BGA002 浓度表现出线性 PK，在测试的剂量水平上剂量成比例增加，并且男性和女性之间以及静脉内和皮下给药途径之间的暴露相似。重复给药导致血浆中没有蓄积。 [14C]-放射性标记的 BGA002 单次皮下注射后 7 天的生物分布显示出广泛的组织和器官分布（表明具有到达原发肿瘤和多个身体部位转移的潜在能力），在肾、肝、脾、淋巴中浓度较高淋巴结、肾上腺和骨髓。值得注意的是，我们证明，在三种 MYCN 扩增小鼠模型（神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和小细胞肺癌）中重复全身给药后，BGA002 集中在肿瘤中，导致肿瘤重量显着减轻。考虑到 BGA002 的现有安全性，这些数据支持对 BGA002 在 MYCN 阳性肿瘤患者中的进一步评估。