STK11/LKB1 突变 NSCLC 中同时发生的 KEAP1 突变激活 NFE2L2/NRF2，以补偿代谢适应过程中 STK11-AMPK 活性的损失。表征代谢应激期间 STK11-AMPK 和 KEAP1-NFE2L2 通路之间的调控串扰对于理解同时发生的突变的影响至关重要。在这里，我们发现代谢应激增加了 SQSTM1/p62 的表达和磷酸化，这对于激活 NFE2L2 和 AMPK、协同抗氧化防御和肿瘤生长至关重要。 SQSTM1驱动的NFE2L2和AMPK的双重激活是通过诱导KEAP1的巨自噬/自噬降解和促进溶酶体膜上AXIN-STK11-AMPK复合物的形成来实现的。相比之下，代谢应激诱导的 SQSTM1 表达和磷酸化也需要 STK11-AMPK 活性，这表明 AMPK 和 SQSTM1 之间存在双正反馈环。从机制上讲，SQSTM1 表达通过 PPP2/PP2A 依赖性 TFEB 和 TFE3 去磷酸化而增加，这是由低葡萄糖代谢和 AMPK 依赖性质子还原引起的溶酶体脱酸诱导的。此外，MAP3K7/TAK1 增加了 SQSTM1 磷酸化，MAP3K7/TAK1 被 ROS 和 pH 依赖性溶酶体 Ca2 分泌激活。重要的是，SQSTM1 在 S24 和 S226 处的磷酸化对于 AMPK 和 NFE2L2 的激活至关重要。值得注意的是，代谢应激引起的影响被乳酸提供的质子消除了。总的来说，我们的数据揭示了 AMPK 和 SQSTM1 之间的新型双正反馈回路，导致 AMPK 和 NFE2L2 双重激活，这可能解释了为什么 STK11 和 KEAP1 会同时发生突变，并为肺癌提供有希望的治疗策略。

三叉神经痛 (TGN) 的主要原因依赖于小脑上动脉 (SCA) 环和三叉神经 (TN) 背根入口区之间的微血管冲突。然而，沿 TN 的病变被描述为直接占位效应或间接血管转位导致 TGN 的可能原因。因此，对于患有桥小脑角或梅克尔腔肿瘤的患者，应谨慎选择 TGN 的手术方法。乙状结肠后 (RS) 入路采用甲状结肠上延伸，可以直接进入 TN 的脑池和梅克尔腔段，从而可以对血管和肿瘤成分进行最佳的 TN 减压。尽管许多研究中已经描述了具有上皮延伸的 RS 方法，但缺乏详细介绍其解决多组分 TGN 关键步骤的 1-4 视频。在本视频中，我们重点介绍一名 46 岁女性的病例，她患有 6 个月的医学难治性典型 TGN，右侧斑块脑膜瘤累及岩骨、岩斜交界处、梅克尔洞和小脑幕。此外，磁共振成像怀疑背根入口区存在压缩性 SCA 环。患者接受了 RS 入路，经甲上延伸，对肿瘤进行了次全切除，并对 TGN 进行了微血管减压。患者康复，无并发症，TGN 得到解决。版权所有 © 神经外科医生大会 2024。保留所有权利。

脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，占所有神经系统肿瘤的近30%。大约一半的脑膜瘤患者表现出神经纤维蛋白 2 (NF2) 基因失活。在此，NF2 与高级恶性脑膜瘤细胞系 IOMM-Lee 中的内质网 (ER) 钙 (Ca2+) 通道肌醇 1,4,5-三磷酸受体 1 (IP3R1) 和 F1 子域相互作用NF2 在这种相互作用中起着至关重要的作用。功能测定表明，NF2 通过与 IP3R1 结合促进 IP3R (Ser 1756) 的磷酸化和 IP3R 介导的内质网 (ER) Ca2 释放，从而导致 Ca2 依赖性细胞凋亡。 NF2 的敲除减少了 Ca2 的释放并促进了对细胞凋亡的抵抗，野生型 NF2 过表达可以挽救这种情况，但 F1 亚结构域缺失截断过表达则不能挽救这种情况。在小鼠模型中进一步研究了 NF2 缺陷对肿瘤发展的影响。 NF2基因敲除或突变引起的NF2表达水平降低，影响IP3R通道的活性，从而减少Ca2+依赖性细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生发展。我们阐明了NF2和IP3R1的相互作用模式，揭示了NF2调节IP3R1介导的Ca2+释放的分子机制，并阐明了脑膜瘤相关NF2变异体的新的致病机制。我们的研究拓宽了目前对 NF2 生物学功能的理解，并为 NF2 相关脑膜瘤的药物筛选提供了思路。© 2024 作者。 FASEB 期刊由 Wiley periodicals LLC 代表美国实验生物学学会联合会出版。

γδ T 细胞浸润到肿瘤中通常与患者预后的改善相关，但 γδ T 细胞的促肿瘤和杀肿瘤作用均已被记录。根据 T 细胞受体 (TCR) Vδ 的使用情况，人类 γδ T 细胞可分为功能不同的亚群。尽管如此，这些不同亚群对肿瘤免疫的贡献仍然难以捉摸。在这里，我们使用质量和流式细胞术、mRNA 定量和 TCR 测序提供了结肠肿瘤中详细的 γδ T 细胞分析。宏观上未受影响的结肠粘膜和肿瘤中 δ 链的使用情况在患者之间差异很大，其中有相当大比例的 Vδ1、Vδ2 和非 Vδ1 Vδ2 细胞。 Vδ 互补决定区 3 的测序表明，几乎所有非 Vδ1 Vδ2 细胞都使用 Vδ3，并且每个患者的肿瘤浸润 γδ 克隆型都是独特的。来自结肠肿瘤的非 Vδ1Vδ2 细胞表达多种激活标记物，但表达少量 NK 细胞受体和耗竭标记物。此外，mRNA 分析显示，非 Vδ1 Vδ2 细胞表达多种具有促肿瘤功能的蛋白质基因，例如中性粒细胞募集趋化因子、半乳糖凝集素 3 和转化生长因子-β 诱导的基因。总之，我们的结果显示各个肿瘤之间的 γδ T 细胞亚群存在很大差异，并且 Vδ3 细胞在结肠肿瘤中占 γδ T 细胞的很大比例。我们认为，结肠肿瘤中的个体 γδ T 细胞组成可能有助于有利和不利免疫反应之间的平衡，从而也有助于患者的治疗结果。© 2024。作者。

尽管纳武单抗可延长经治疗的转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者的总生存期 (OS)，但长期缓解的临床和生物学特征仍有待确定。本研究旨在调查在nivolumab治疗期间获得长期缓解的mRCC患者的临床和病理特征。对2016年5月至2019年1月期间在34个意大利肿瘤中心接受nivolumab作为第二或进一步治疗线的mRCC患者进行回顾性分析。通过结果评估和逻辑回归来评估影响长期缓解的因素。分析中总共纳入了 571 名中位年龄为 61 岁（范围 17-85）的患者。中位随访时间为 22.1 (1.0-89.0) 个月，23.1% 的患者接受纳武单抗治疗 2 年无进展，因此他们被归类为长期缓解者。长期和短期反应者的基线特征（包括年龄、性别和组织学）相似。卡诺夫斯基体能状态 ≥ 80%与长期缓解显着相关(p = 0.02)，而骨转移(p = 0.03)、国际mRCC数据库联盟中低风险(p < 0.01)和中性粒细胞与淋巴细胞比率 ≥ 3.2 (p = 0.02) 与短期反应相关。长期缓解者的中位无进展生存期为 55.0 个月，而短期缓解者为 4.0 个月。长期应答者的中位 OS 尚未达到，而短期应答者的中位 OS 为 17.0 个月。这项回顾性分析揭示了与 mRCC 纳武单抗长期应答相关的因素。了解这些临床特征对于选择最能从免疫治疗中受益的患者至关重要。© 2024。作者。

B 细胞淋巴瘤的分类（主要基于病理学家的光学显微镜评估）需要多年的培训。由于淋巴瘤克隆型的 B 细胞受体 (BCR) 和微环境免疫结构是区分不同淋巴瘤亚型的重要特征，我们询问淋巴瘤浸润组织的 BCR 全新一代测序 (NGS) 与机器学习算法相结合是否可以这些癌症的亚分类中的诊断实用性。我们根据克隆分布模式、VDJ 基因使用和 620 个典型淋巴瘤样本（以结节性淋巴细胞为主的 B）的 BCR 库中最常见克隆型的理化特性，通过逻辑回归训练随机森林和线性分类器细胞淋巴瘤 (NLPBL)、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和慢性淋巴细胞白血病 (CLL)，以及 291 个对照样本。对于 DLBCL 和 CLL，模型在仅利用最常见的克隆型进行分类时表现出最佳性能，而在 NLPBL（具有非恶性旁观细胞的主导背景）中，更广泛的克隆型阵列提高了模型的准确性。令人惊讶的是，简单的逻辑回归模型在这个看似复杂的分类问题中表现最好，这表明我们选择的维度具有线性可分离性。它在测试队列中获得了 0.84 的加权 F1 分数，该测试队列包括来自所有三种淋巴瘤实体的 125 个样本和来自健康个体的 58 个样本。我们共同提供了概念验证，即通过训练有素的机器学习模型，使用 BCR 全部 NGS 在淋巴瘤浸润组织上可以区分至少 3 种研究的淋巴瘤实体。版权所有：© 2024 Schmidt-Barbo 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

成纤维细胞激活蛋白（FAP）最近作为一种有前景的肿瘤生物标志物在诊断和治疗应用中受到了极大的关注。一系列基于成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）的放射性药物已被开发并转化为临床。尽管其中一些（例如放射性标记的 FAPI-04 探针）已实现了良好的体内成像性能，但仍非常需要进一步改进以获得具有高治疗诊断潜力的放射性药物。在本研究中，我们通过将FAPI-04的核心喹啉基序改为喹啉支架，创新性地设计了FAPI配体SMIC-3002。该工程分子进一步用 68Ga 进行放射性标记，生成正电子发射断层扫描 (PET) 探针 [68Ga]Ga-SMIC-3002，然后在体外和体内进行评估。 [68Ga]Ga-SMIC-3002 表现出高体外稳定性、对 FAP 的纳摩尔亲和力（对蛋白质为 8 nM，对 U87MG 细胞为 23 nM）以及在表达 FAP 的肿瘤中的特异性摄取，肿瘤/肌肉比率为 19.1， U87MG 荷瘤小鼠在 0.5 小时时肿瘤摄取为 1.48 ± 0.03 ID/g%。综上所述，喹啉支架可成功用于 FAP 靶向示踪剂的开发。 [68Ga]Ga-SMIC-3002不仅显示出临床转化的巨大潜力，而且还为设计新一代FAPI示踪剂提供了见解。

糖尿病性骨质疏松症是一种常见的健康问题，与骨代谢紊乱有关。 A2A 腺苷受体 (A2AAR) 信号传导似乎在骨稳态中发挥着关键作用。本研究旨在评估 A2AAR 刺激与胰岛素治疗相比，对糖尿病引起的骨质疏松症的治疗效果。将 40 只成年雄性大鼠分配为对照组 (C)、未治疗的糖尿病引起的骨质疏松症 (DIO)、胰岛素治疗的 DIO (I-DIO) 和 A2AAR 激动剂治疗的 DIO (A-DIO) 组。胰岛素和 A2AAR 激动剂治疗均显着增加血清胰岛素水平、谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 活性、骨保护素 (Opg) 和 β-连环蛋白 (Ctnnb1) 的骨表达以及皮质骨和小梁骨厚度，同时降低血清空腹血糖、丙二醛。 MDA)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、核因子 kappa-B 配体受体激活剂 (Rankl)、runt 相关转录因子 2 (Runx2) 和硬化素 (Sost) 与未治疗 DIO 组的骨表达。 A2AAR 激动剂治疗在改善糖尿病骨质疏松症方面比胰岛素更有效。这可能归因于 β-连环蛋白基因表达的上调，增强其对骨的合成代谢作用，以及 A2AAR 激动剂的抗氧化、抗炎和抗糖尿病作用。

本研究调查了非洲桉树皮甲醇提取物 (MEEA) 对链脲佐菌素 (STZ) 诱导的 Wistar 大鼠糖尿病肾病 (DN) 的抗糖尿病作用。测量了 MEEA 的体外酶（α-淀粉酶）抑制活性使用标准程序。空腹血糖高于 250mg/dL 的糖尿病大鼠被视为糖尿病，并分为以下组：对照组（蒸馏水处理）、糖尿病对照、糖尿病二甲双胍（100mg/kg）、糖尿病 MEEA（150mg/kg） ）和糖尿病 MEEA（300 毫克/公斤），每天口服一次，持续 14 天。在实验期结束时，收集肾组织用于生化和组织学分析。通过实时定量PCR检测肾脏细胞凋亡和标记基因表达。MEEA具有α-淀粉酶抑制作用。 MEEA 显着 (p<0.05) 降低 STZ 诱导的血糖、血清尿素、血清肌酐、尿酸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和丙二醛的升高，并增加 STZ 诱导的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和还原型谷胱甘肽的降低。此外，MEEA 通过显着下调环磷酸腺苷 (cAMP)、蛋白激酶 A (PKA)、cAMP 反应结合蛋白 (CREB) 和 cFOS 的 mRNA 表达以及上调 B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl-2) 的 mRNA 表达来预防 DN ），表明MEEA的肾保护能力是由于cAMP/PKA/CREB/cFOS信号通路的调节。此外，MEEA 治疗可防止糖尿病大鼠中观察到的组织病理学改变。这项研究的数据表明，MEEA 调节 DN 大鼠的葡萄糖稳态并抑制氧化还原失衡。© 2024 Walter de Gruyter GmbH，柏林/波士顿。

由于乳头状肾细胞癌（pRCC）亚分类的取消，局部pRCC手术治疗后的生存预后变得不充分。肌肉减少症被广泛评估并被证明是肾细胞癌患者预后的预测因素。因此，我们全面调查了局部pRCC的身体成分参数的生存预测。纳入2012年2月至2022年2月我中心病理诊断为pRCC的患者。通过术前计算机断层扫描（CT）图像测量身体成分参数，包括骨骼肌指数（SMI）、皮下脂肪组织（SAT）和肾周脂肪组织（PRAT）。主要结局设定为无进展生存期（PFS），并使用接受者操作特征曲线（ROC）曲线的Youden计算身体成分参数的截止值。进行单变量和多变量 Cox 比例回归分析，以探索生存预测的独立危险因素。然后，使用重要因素构建预后列线图。列线图的性能通过 Harrell 的 C 指数、校准曲线和时间依赖性 ROC 曲线进行评估。共有 105 名患者入组进行分析。中位随访时间为 30.48 个月，25 名患者（23.81%）出现癌症进展。肌少症比例为74.29%。单变量 Cox 分析发现，性别、PRAT、SAT、骨骼肌 (SM)、肌肉减少症、手术技术和肿瘤直径与进展相关。进一步的多变量分析显示，肌肉减少症（风险比[HR] 0.15，95%置信区间[CI] 0.03-0.66）、SAT（HR 6.36，95% CI 2.39-16.93）、PRAT（HR 4.66，95% CI 1.77-12.27） ）、肿瘤直径（HR 0.35，95% CI 0.14-0.86）和手术技术（HR 2.85，95% CI 1.06-7.64）是癌症进展的独立危险因素。然后，构建了基于独立危险因素的预后列线图，进展预测的C指数为0.831（95％CI 0.761-0.901），代表了合理的区分，校准曲线和时间依赖性ROC曲线验证了良好的效果。构建了预后列线图，包括肌少症、SAT、PRAT、肿瘤直径和手术技术，用于计算局部 pRCC 患者的进展概率，并需要在未来的临床使用中进一步进行外部验证。© 2024。肿瘤外科学会。