CCCTC 结合因子 (CTCF) 是一种绝缘体蛋白，可与高度保守的 DNA 基序结合，促进三维 (3D) 核结构和转录的调节。 CTCF 结合位点 (CTCF-BS) 存在于非编码 DNA 中，并且在癌症中经常发生突变。我们之前的研究确定了 CTCF-BS 的一个小亚类，它们对 CTCF 敲低具有抵抗力，称为持久性 CTCF 结合位点（P-CTCF-BS）。 P-CTCF-BS 显示出高度的结合保守性，并可能调节细胞类型的组成型 3D 染色质结构。在这里，使用 ICGC 测序数据，我们做出了惊人的观察，即与所有 CTCF-BS 相比，P-CTCF-BS 在乳腺癌和前列腺癌中表现出高度升高的突变率。为了解决 P-CTCF-BS 突变是否也在其他细胞类型中富集，我们开发了 CTCF-INSITE——一种利用机器学习根据实验确定的 P-CTCF-BS 的遗传和表观遗传特征来预测持久性的工具。值得注意的是，预测的 P-CTCF-BS 在所有 12 种测试的癌症类型中也显示出显着升高的突变负担。 P-CTCF-BS 突变的富集甚至更强，预测对 CTCF 结合和染色质环的功能影响。使用体外结合测定，我们验证了预测具有破坏性的 P-CTCF-BS 癌症突变确实减少了 CTCF 结合。这项研究共同揭示了癌症特异性 CTCF-BS DNA 突变的一个新亚类，并深入了解了它们在泛癌环境中基因组组织中的重要性。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表 Nucleic Acids Research 出版。

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病 (MASLD) 涵盖多种肝损伤，从肝脂肪变性、代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎 (MASH)、纤维化、肝硬化到 MASLD 相关的肝细胞癌 (MASLD-HCC)。最近的研究强调了宿主遗传学/表观遗传学与肠道微生物群落之间的双向影响。宿主遗传学影响肠道微生物群的组成，而肠道微生物群及其衍生代谢物可以诱导宿主表观遗传修饰，从而影响 MASLD 的发生。对肠道微生物群与宿主遗传/表观遗传组成之间复杂关系的探索预计将为针对 MASLD 及其相关病症的治疗干预提供有希望的途径。在这篇综述中，我们总结了肠道微生物组、宿主遗传学和表观遗传改变对 MASLD 和 MASLD-HCC 的影响。我们进一步讨论了证明肠道微生物组与宿主遗传学/表观遗传学之间双向影响的研究结果，强调了这种相互关联在 MASLD 预防和治疗中的重要性。© 作者（或其雇主）2024。允许重复使用CC BY-NC。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。由英国医学杂志出版。

合成大麻素是在实验室中制造的化合物，其结构和功能模仿大麻植物中的植物大麻素，包括 delta-9-四氢大麻酚 (THC)。合成大麻素（SC）可以通过经典的内源性大麻素系统（ECS）和更大的内源性大麻素网络发出信号，突出了其信号传导的复杂性和深远的影响。屈大麻酚和大麻隆模仿 THC 信号传导，已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗与癌症化疗和/或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关的恶心。然而，人们对这两种药物作为各种其他临床病症的潜在镇痛药一直感兴趣，包括神经性疼痛、痉挛相关疼痛和伤害性疼痛综合征，包括纤维肌痛、骨关节炎和术后疼痛等。在这篇综述中，我们重点介绍 FDA 批准的合成大麻素的信号传导机制，讨论研究其镇痛潜力的关键临床试验，并说明将合成大麻素引入临床时面临的挑战。© 2024。作者，拥有独家许可施普林格自然瑞士股份公司。

癌症对免疫检查点抑制剂的耐药性促使人们研究利用放射治疗的免疫刺激特性来克服免疫逃避并改善治疗反应。然而，放射治疗-免疫治疗联合治疗的临床益处并不大。常规伴随肿瘤引流淋巴结照射（DLN IR）可能是罪魁祸首。 DLNs作为产生抗肿瘤免疫的关键位点，对于放射治疗的原位疫苗接种效果不可或缺。同时，由于转移扩散，DLN 保留通常是不可行的。使用雌性小鼠转移性疾病的鼠模型，我们证明延迟（辅助）DLN IR（而非新辅助）DLN IR 克服了伴随 DLN IR 对放射免疫治疗疗效的不利影响。此外，我们还发现 IR 诱导的 CCR7-CCL19/CCL21 归巢轴破坏是 DLN IR 产生有害影响的关键机制。我们的研究提出延迟 DLN IR 作为一种策略，以最大限度地提高放射免疫治疗在不同肿瘤类型和疾病阶段的疗效。© 2024。作者。

对化疗的耐药性一直是限制多种癌症治疗效果的主要障碍。在这里，我们通过对多种癌细胞中的七种化疗药物进行 30 次基因组规模的 CRISPR 敲除筛选，系统地识别了化疗耐药性的遗传驱动因素。化疗耐药基因在不同条件下有所不同，主要是由于不同的遗传背景和药物作用机制，表现出异质和多重的化疗耐药途径。通过关注结直肠癌中的奥沙利​​铂和伊立替康耐药性，我们揭示了进化上独特的化疗耐药性可以共享通过 26 次第二轮 CRISPR 筛选和可药物基因库确定的共识漏洞。我们进一步确定 PLK4 作为治疗靶点，通过基因消除或药理学抑制来克服各种模型中的奥沙利​​铂耐药性，强调了对抗进化上独特的化学耐药性的单药策略。我们的研究不仅为化学耐药性的分子基础提供了资源和见解，而且还提出了针对这种耐药性的潜在生物标志物和治疗策略。© 2024。作者。

葫芦素 B (CuB) 是一种在葫芦科等植物中发现的化合物，在对抗癌症（尤其是肺癌）方面表现出了良好的前景。然而，CuB 对铁死亡的具体影响及其在肺癌细胞中的作用尚未完全了解。我们的研究发现CuB可以有效减缓非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的生长。即使少量，它也能够抑制各种非小细胞肺癌细胞系的生长。当铁死亡抑制剂 DFO、Lip-1 和 Fer-1 被引入后，这种抑制作用被逆转。 CuB 被发现可以增加 H358 肺癌细胞内活性氧 (ROS)、脂质 ROS、MDA 和亚铁离子的水平，导致 GSH、线粒体膜电位 (MMP) 降低以及铁死亡相关蛋白的变化。剂量依赖性方式。这些发现也在 A549 肺癌细胞中得到证实。在A549细胞中，不同浓度的CuB以浓度依赖性方式诱导细胞内脂质ROS、亚铁离子的积累以及铁死亡相关指标的变化。同时，CuB 在 A549 细胞中诱导的细胞毒性作用被铁死亡抑制剂 DFO 和 Fer-1 抵消。通过网络药理学，我们确定了与 CuB 处理的 NSCLC 细胞中与铁死亡相关的潜在靶点，其中 STAT3 靶点显示出高分。使用分子对接和细胞热位移测定 (CETSA) 的进一步实验表明 CuB 与 STAT3 蛋白相互作用。 Western blot 和免疫荧光染色表明 CuB 抑制 H358 细胞中 STAT3 (P-STAT3) 的磷酸化。沉默 STAT3 增强了 CuB 诱导的脂质 ROS 和铁离子的积累，以及铁死亡相关蛋白的表达。另一方面，STAT3 的过度表达逆转了 CuB 诱导的铁死亡的影响。结果表明，CuB 能够抑制 STAT3 激活，从而导致铁死亡，可能成为 NSCLC 的一种有前途的治疗选择。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V 出版。

Trifluridine/tipiracil 注册用于治疗转移性胃癌和结直肠癌患者，是有机阳离子转运蛋白 2 (OCT2) 和多药和毒素挤出蛋白 1 (MATE1) 的底物和抑制剂，这提高了药物治疗的潜力。与其他 OCT2/MATE1 调节剂的药物相互作用。因此，我们前瞻性地研究了 OCT2/MATE1 抑制剂（西咪替丁）和底物（二甲双胍）对曲氟尿苷药代动力学的影响。 在这项三阶段交叉研究中，转移性结直肠癌或胃癌患者单独接受曲氟尿苷/替匹拉西序贯治疗（A 相）、曲氟尿苷/替吡嘧啶联合二甲双胍（B 相）以及曲氟尿苷/替吡嘧啶联合西咪替丁（C 相）。主要终点是通过从时间点零到无穷大的曲线下面积评估的三氟尿苷暴露的相对差异。暴露量变化 > 30% 被认为具有临床相关性。由于 Bonferroni 校正，p 值 < 0.025 被认为是显着的。分析中包括 18 名患者。二甲双胍没有显着改变曲氟尿苷的暴露量（- 12.6%；97.5% 置信区间 - 25.0, 1.8；p = 0.045）。西咪替丁确实显着改变了曲氟尿苷的暴露量（18.0%；97.5% 置信区间 4.5, 33.3；p = 0.004），但这种增加并未达到我们的临床相关性阈值。二甲双胍谷浓度不受曲氟尿苷/替匹拉西的影响。我们的结果表明，OCT2/MATE1调节剂西咪替丁和二甲双胍可以与曲氟尿苷/替匹拉西共同给药，不会对药物暴露产生临床相关影响。NL8067（2019年4月10日注册）。 © 2024。作者。

为了评估拉曼光谱区分白血病患者和健康个体的准确性。检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library和CNKI数据库，查找从各自数据库建库到2023年11月1日发表的相关文章。计算汇总敏感性 (SEN)、特异性 (SPE)、诊断比值比 (DOR)、阳性似然比 (PLR)、阴性似然比 (NLR) 及其相应的 95% 置信区间 (CI)。构建总结性综合受试者工作特征曲线（SROC）并计算曲线下面积（AUC）。对异质性程度进行检验和分析。纳入13篇文献的15组原始研究。合并的 SEN 和 SPE 分别为 0.93 (95% CI, [0.92 -0.93]) 和 0.91 (95% CI, [0.90-0.92])。 DOR 为 613.01（95% CI，[270.79-1387.75]），AUC 为 0.99。 Deeks 漏斗图不对称性检验表明纳入的研究不存在显着的发表偏倚（偏倚系数，40.80；P=0.13 <0.10）。荟萃回归分析结果表明，观察到的异质性可能归因于样本类别和拉曼光谱技术的差异。我们证实拉曼光谱在区分白血病患者与健康个体方面具有良好的准确性，并可能成为白血病筛查的一种手段。临床实践。在使用表面增强拉曼光谱 (SERS) 进行基于活细胞的分析时，观察到诊断效果有所提高。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

具有更好生物分子递送特性的细胞穿透肽（CPP）将扩大其临床应用。利用MLCPP2.0机器算法，我们从核定位信号/核输出信号数据库中筛选出多个具有潜在细胞摄取能力的候选序列，并通过细胞穿透荧光示踪实验进行验证。源自山羊关节炎脑炎病毒 Rev 蛋白的肽 (NCR) 表现出高效的细胞穿透活性，比经典的 CPP TAT 传递的 EGFP 多四倍以上，使其能够在溶酶体中积累。结构和性质分析表明，高疏水矩和适当的疏水区域有助于 NCR 的高递送活性。 Trastuzumab emtansine (T-DM1) 是一种靶向 HER2 的抗体药物偶联物，可以通过提高靶向递送效率和增加溶酶体药物递送来提高其抗肿瘤活性。本研究设计了一种新的NCR载体，通过融合域Z非共价结合T-DM1，可以特异性结合免疫球蛋白G的Fc区，有效地将T-DM1递送至溶酶体。 MTT结果显示，域Z-NCR载体显着增强了T-DM1对HER2阳性肿瘤细胞的细胞毒性，同时保持了药物特异性。我们的结果为探索 CPP 作为溶酶体靶向递送工具的潜在应用做出了有益的尝试。© 2024 欧洲肽协会和 John Wiley

脂质具有作为细胞膜的结构成分、有效的能量储存分子和信号传导介质前体的重要功能。虽然癌症中葡萄糖和氨基酸代谢失调已受到广泛关注，但脂质在癌细胞代谢重编程中的作用尚不清楚。然而，自从大约 70 年前首次描述癌症组织中的脂肪酸从头生物合成以来，大量研究调查了癌症中脂质代谢改变的复杂功能。在这里，我们将总结致癌信号通路调节脂肪酸和胆固醇代谢以驱动快速增殖并保护癌细胞免受环境压力的机制。该综述还讨论了脂肪酸代谢在适应癌症进展过程中不断变化的微环境所需的代谢可塑性中的作用，以及脂肪酸和胆固醇代谢与铁死亡之间的联系。版权所有 © 2024 Cold Spring Harbor Laboratory Press；版权所有。