急性髓系白血病（AML）是一种快速进展的恶性肿瘤，目前尚无有效的难治性疾病治疗方法。迄今为止，嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗 AML 尚未重现 B 细胞恶性肿瘤中的疗效。在此，我们报告了一项针对 12 名患有复发性或难治性 AML 成人的自体抗 CD123 CAR T 细胞的初步研究。靶向 CD123 细胞的 CAR T 细胞在 90.4% 的运行中成功制造。 12 名输注个体中有 10 名观察到细胞因子释放综合征（83.3%，90% 置信区间 0.5-0.97）。三人取得了临床缓解（25%，90% 置信区间 0.07-0.53）。我们发现，细胞治疗过程中会分泌支持骨髓的细胞因子，并通过激酶信号传导支持 AML 母细胞存活，从而导致 CAR T 细胞耗竭。治疗诱导的细胞因子的促生存作用在 AML 中呈现出独特的抵抗机制，与 B 细胞恶性肿瘤中观察到的任何机制都不同。我们的研究结果表明，自体 CART 制造在 AML 中是可行的，但治疗与细胞因子释放综合征的高发生率和相对较差的临床疗效有关。将 CAR T 细胞疗法与细胞因子信号传导抑制剂相结合可以增强 AML 的免疫疗法疗效并改善疗效（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03766126）。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

新抗原免疫编辑可提高免疫检查点阻断功效，但新抗原的分子特征以及新抗原免疫原性如何影响治疗反应仍知之甚少。为了解决这些问题，80 名非小细胞肺癌患者被纳入 CheckMate 153 (CA209-153) 生物标志物队列，该队列在治疗前和纳武单抗治疗期间收集放射学引导活检样本。治疗期间突变和新抗原的早期丧失都与临床获益相关。我们检测了 1,453 种候选新抗原，其中许多在纳武单抗治疗后癌细胞分数降低，并鉴定出 196 种可被 T 细胞识别的新肽。将这些新抗原映射到克隆动力学、进化轨迹和临床反应，揭示了对携带免疫原性新抗原的克隆的强烈选择。我们鉴定了与免疫原性相关的位置特异性氨基酸和理化特征，并制定了免疫原性评分。纳武单抗诱导的非小细胞肺癌微环境演变与黑色素瘤有一些相似之处，但也存在明显的关键差异。这项研究提供了纳武单抗作用机制背后的新抗原景观的前所未有的分子肖像。© 2024。作者，获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

由于缺乏有效的挽救疗法，难治性或复发性T细胞急性淋巴细胞白血病（r/r T-ALL）患者的预后较差。最近，靶向 CD7 的嵌合抗原受体 (CAR)-T 疗法在 r/r T-ALL 患者中显示出疗效，但 CD7 缺失导致复发的情况很常见。这项研究评估了 19 名复发/难治性 T-ALL 患者中针对 CD5 的 CD5 基因编辑 CAR-T 细胞疗法，其中大多数患者之前曾接受过 CD7 CAR-T 干预失败。 CAR-T 产品源自先前的移植供体（队列 A）或新匹配的供体（队列 B）。主要终点是 21 天的剂量限制毒性和 30 天的不良事件。次要终点是 30 天后的反应、药代动力学和严重不良事件。总共16例接受输注，其中10例的目标剂量为1 × 106 kg-1。所有患者均出现 3-4 级血细胞减少症，其中 1 例在 30 天内出现 3 级感染。所有患者（100%）在第 30 天时均达到完全缓解或血细胞计数不完全恢复的完全缓解。中位随访时间为 14.3 个月，其中 4 例接受了移植；其中 4 例接受了移植。其中 3 人病情缓解，1 人因感染死亡。 12名未移植患者中，2名病情缓解，3名复发，5名死于感染，2名死于血栓性微血管病。 CAR-T 细胞持续存在并清除 CD5 T  细胞。 CD5-T细胞（大部分经过CD5基因编辑）有所增加，但仍低于正常水平。这些结果表明这种 CD5 特异性 CAR-T 干预对 T-ALL 患者具有较高的缓解率。有证据还表明，合并移植可以降低迟发性严重感染的风险。这项研究提供了有助于优化这一有希望的干预措施的见解。 ClinicalTrials.gov 注册：NCT05032599 .© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

在全球 TROPiCS 中，与化疗相比，Sacituzumab govitecan (SG) 显着改善了激素受体阳性人表皮生长因子受体 2 阴性 (HR HER2-) 转移性乳腺癌 (mBC) 的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) -02学习。 TROPiCS-02 招募了少数亚洲患者。在此，我们报告了 EVER-132-002 研究中 HR HER2-mBC 亚洲患者的 SG 结果。患者被随机分配接受 SG (n = 166) 或化疗 (n = 165)。主要终点得到满足：SG 与化疗相比，PFS 得到改善（风险比为 0.67，95% 置信区间为 0.52-0.87；P = 0.0028；中位数为 4.3 个月与 4.2 个月）。与化疗相比，SG 的 OS 也有所改善（风险比为 0.64，95% 置信区间为 0.47-0.88；P = 0.0061；中位数为 21.0 个月与 15.3 个月）。最常见的≥3级治疗引起的不良事件是中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血。与化疗相比，SG 在 PFS 和 OS 方面表现出显着且具有临床意义的改善，其安全性可控，与之前的研究一致。 SG 代表了亚洲 HR HER2-mBC 患者的一种有前景的治疗选择（ClinicalTrials.gov 标识符号 NCT04639986）。© 2024。作者。

脑转移瘤 (BM) 是最常见且最致命的脑肿瘤之一。目前，尚无原发性癌症发生骨髓转移的可靠预测因素，这限制了早期干预。肺腺癌 (LUAD) 是最常见的 BM 来源，在这里，我们从一大群伴有或不伴有 BM 的 LUAD 患者中获得了 402 个肿瘤和血浆样本 (n = 346)。对 LUAD DNA 甲基化特征进行评估，以建立和验证预测 LUAD BM 发展的准确模型，该模型与临床因素相结合，在列线图中提供全面的患者特异性 BM 风险概率。此外，与配对的初级 LUAD 相比，BM 中的免疫和细胞相互作用基因集在启动子处存在差异甲基化，并且在蛋白质组中存在对齐失调。 BM 与 LUAD 中的免疫细胞丰度存在差异。最后，使用从血浆中甲基化无细胞 DNA 测序中鉴定出的液体生物标志物来生成和验证用于早期 BM 检测的准确分类器。总体而言，LUAD 甲基化组可用于预测和无创识别 BM，通过个性化治疗改善患者预后。© 2024。作者。

转移，即癌症从原发部位扩散到远处器官，是肿瘤学中的一个重要挑战。本综述探讨了在整个转移级联中用于促进肿瘤细胞传播和影响器官倾向的免疫逃逸机制的复杂性。具体来说，我们专注于播散性上皮肿瘤细胞的适应性可塑性，以了解它们如何经历表型转变以在转移过程中遇到的微环境条件下生存。分析了肿瘤细胞与其微环境的相互作用，强调了先天性和适应性免疫系统在塑造免疫抑制环境以促进侵袭性转移肿瘤方面的局部和全身效应。有效管理转移性疾病需要采取多管齐下的方法来针对抑制抗肿瘤免疫的并行和顺序机制。这种管理需要深入了解肿瘤细胞、其微环境和免疫反应之间复杂的相互作用，我们在这篇综述中提供了这些信息。© 2024。Springer Nature America, Inc.

PD-1 是 CD8 T 细胞激活的关键负调节因子，在癌症和慢性病毒感染中耗竭的 T 细胞中高度表达。尽管 PD-1 阻断可以改善病毒和肿瘤控制，但生理性 PD-1 表达会阻止免疫病理学并改善记忆形成。在力竭时驱动 PD-1 高表达的机制尚不清楚，但对于阐明其有益和有害影响可能至关重要。在这里，我们使用删除了耗竭特异性 PD-1 增强子的小鼠模型，从功能上探讨了 PD-1 的表观遗传调控。增强子缺失专门改变慢性感染中 CD8 T 细胞中的 PD-1 表达，从而产生中间表达的“最佳点”，与野生型和 Pd​​cd1 敲除细胞相比，T 细胞功能得到优化。这可以改善对慢性感染的控制，而无需额外的免疫病理学。总之，这些结果表明，通过表观遗传编辑调整 PD-1 可以减少 CD8 T 细胞功能障碍，同时避免过度的免疫病理学。© 2024。作者，获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

TCF1高祖CD8 T细胞介导免疫治疗的疗效；然而，人们对控制其产生和维护的机制知之甚少。在这里，我们表明，通过删除丙酮酸激酶肌肉 2 (PKM2) 来靶向糖酵解会导致戊糖磷酸途径 (PPP) 活性升高，从而导致 TCF1high 祖细胞耗尽样表型的富集，并增加体内对 PD-1 阻断的反应性。通过 1,2-13C 葡萄糖碳示踪测定，PKM2KO CD8 T 细胞显示糖酵解通量减少、糖酵解中间体和 PPP 代谢物的积累以及 PPP 循环增加。没有急性糖酵解损伤的 PPP 的小分子激动作用使 CD8 T 细胞偏向 TCF1 高群体，产生了独特的转录景观，并且激动剂处理的 CD8 T 细胞的过继转移与 PD-1 阻断相结合增强了小鼠的肿瘤控制并促进了肿瘤杀伤在患者来源的肿瘤类器官中。我们的研究展示了一种新的代谢重编程，有助于形成类似祖细胞的 T 细胞状态，从而促进免疫治疗的功效。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

1 型先天淋巴细胞 (ILC1) 是一类具有抗肿瘤活性的组织驻留细胞，表明其可能在实体瘤免疫监视中发挥作用，但尚不清楚操纵 ILC1 是否可以诱导有效的抗肿瘤免疫反应。在这里，我们发现 G 蛋白偶联受体 34 (GPR34)，一种溶血磷脂酰丝氨酸 (LysoPS) 受体，在 ILC1 上高表达，但在肿瘤微环境中的传统自然杀伤细胞上不表达。 LysoPS 在肿瘤微环境中富集，可以通过 GPR34 抑制 ILC1 激活。肿瘤中 LysoPS 合酶 Abhd16a 表达的基因缺失或 ILC1 中 Gpr34 表达的基因缺失或拮抗 GPR34 增强了 ILC1 的抗肿瘤活性。在癌症个体中，肿瘤中的 ABHD16A 表达或 ILC1 中的 GPR34 表达与 ILC1 或 ILC1 样细胞的抗肿瘤活性呈负相关。因此，我们的结果表明，操纵 ILC1 可以诱导有效的抗肿瘤免疫，而 GPR34 是一种代谢免疫检查点，可以靶向开发基于 ILC1 的免疫疗法。© 2024。作者，获得 Springer Nature America, Inc 的独家许可。

皮肤利用相互依赖的细胞网络来实现屏障完整性和宿主免疫，但大多数潜在机制仍然不清楚。在此，我们证明人类寄生蠕虫曼氏血吸虫可抑制小鼠体内携带 Mas 相关 G 蛋白偶联受体 A3 (MrgprA3) 的瘙痒感应传入神经引起的瘙痒。 MrgprA3 神经元通过影响皮肤抗原呈递细胞中的细胞因子表达来控制白细胞介素 (IL)-17 γδ T 细胞扩增、表皮增生和宿主对曼氏沙门氏菌的抵抗力。 MrgprA3神经元激活部分通过神经肽降钙素基因相关肽下调IL-33，但诱导巨噬细胞和2型常规树突状细胞中的IL-1β和肿瘤坏死因子。暴露于 MrgprA3 衍生分泌物或携带细胞固有 IL-33 缺失的巨噬细胞显示多个炎症细胞因子位点染色质可及性增加，促进表皮 IL-17/IL-23 依赖性变化和抗蠕虫耐药性。这项研究揭示了一种以前未被认识的细胞间通讯机制，其中诱发瘙痒的 MrgprA3 神经元通过指导骨髓抗原呈递细胞亚群中的细胞因子表达模式来启动宿主对皮肤侵入性寄生虫的免疫。© 2024。作者，获得 Springer 的独家许可自然美国公司