神经系统疾病的治疗在很大程度上依赖于神经治疗药物，但人们对其可能对生殖健康可能产生的负面影响存在值得注意的担忧。传统的临床前模型通常无法准确预测生殖毒性，这凸显了对更多生理相关系统的需求。类器官模型代表了一种同时研究神经毒性和生殖毒性的有前途的方法，为神经治疗药物和生殖系统之间复杂的相互作用提供了见解。在此，我们研究了神经治疗药物引起的生殖毒性的分子机制，并讨论了案例研究的实验结果。此外，我们还探讨了类器官模型在阐明神经药物暴露的生殖并发症方面的效用。讨论了类器官模型的原理，强调了它们在受控环境中重现神经发育过程和模拟药物引起的毒性的能力。解决了该领域的挑战和未来前景，重点是推进类器官技术，以改善生殖毒性评估和加强药物安全筛选。这篇综述强调了类器官模型在阐明神经治疗药物与生殖健康之间复杂关系方面的重要性。版权所有 © 2024 Abady、Jeong、Kwon、Assiri、Cho 和 Saadeldin。

简介：基因组分析彻底改变了肝癌的治疗干预和临床管理。然而，肝癌的发病机制、复发的分子决定因素和一线治疗（抗 PD-(L)1 加贝伐珠单抗）的预测生物标志物仍不完全清楚。材料和方法：采用靶向下一代测序（tNGS）（603个癌症基因组）对232名肝细胞癌（HCC）和22名肝内胆管癌（ICC）患者进行基因组分析，其中47名不可切除/转移性HCC患者接受了抗 PD-1 加贝伐珠单抗治疗。估计基因组改变与血管侵犯 (VI)、发病位置、复发、总生存期 (OS)、无复发生存期 (RFS) 和抗 PD-1 加贝伐单抗治疗反应的关系。结果：基因组图谱显示，HCC 中最常改变的基因是 TP53、FAT3、PDE4DIP、KMT2C、FAT1 和 MYO18A，而 ICC 中 TP53、FAT1、FAT3、PDE4DIP、ROS1 和 GALNT11 经常改变；值得注意的是，KRAS（18.18% vs. 1.29%）和 BAP1（13.64% vs. 1.29%）突变在 ICC 中更为普遍。比较分析证明了中国和西方 HCC 队列之间不同的临床病理学/基因组特征。 VI 相关 HCC 的基因组分析显示，与没有 VI 的患者相比，VI 组的 LDLR、MSH2、KDM5D、PDE3A 和 FOXO1 经常发生改变。与 HCC 患者的肝右叶相比，HCC 患者的左肝叶具有更高的 OS（中位 OS：36.77 个月 vs 未达到，p < 0.05）。通过进一步比较，Notch信号通路相关的改变在HCC患者的右肝叶中显着普遍。值得注意的是，多变量 Cox 回归分析显示，RB1、NOTCH3、MGA、SYNE1 和 ZFHX3 的改变作为独立预后因素，与 HCC 患者的 OS 显着相关。此外，改变的 LATS1 在 HCC 复发组中大量富集，令人印象深刻的是，它在预测 RFS 方面与临床病理特征无关（改变型与野生型的中位 RFS：5.57 个月与 22.47 个月，p < 0.01）。对于那些接受治疗的 HCC 患者，TMB 值、PTPRZ1 改变和细胞周期相关改变被确定与客观缓解率 (ORR) 呈正相关，但 KMT2D 改变与 ORR 呈负相关。此外，KMT2D 和细胞周期信号传导的改变分别与无进展生存期 (PFS) 时间的缩短和延长显着相关。结论：全面的基因组分析破译了肝癌 VI、发病部位、复发和生存时间的不同分子特征。 HCC 中抗 PD-1 加贝伐单抗反应的新型遗传预测因子的鉴定促进了循证治疗方法的开发。版权所有 © 2024 Wang、Shang、Xu、Dong、Zhang、Xia、Sui 和 Yang。

据报道，卡培他滨与严重的胃肠道 (GI) 药物不良反应（胃肠道溃疡、出血和梗阻）有关。然而，统计相关性尚未得到证实，并且特定的胃肠道药物不良反应，例如胃肠道梗阻，也没有在其标签上列出。我们旨在通过以下方法确定卡培他滨与乳腺癌患者胃肠道溃疡、出血或梗阻之间的关联：检查来自美国食品和药物管理局不良事件报告系统 (FAERS) 的数据。我们通过评估报告比值比 (ROR) 和信息成分 (IC) 的 95%，对胃肠道溃疡、出血和梗阻进行不成比例分析。我们确定了 2004 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间报告的 279 名与卡培他滨相关的胃肠道溃疡、出血或梗阻患者。其中四分之一的胃肠道溃疡、出血或梗阻病例导致死亡。卡培他滨作为一种药物，胃肠道溃疡的报告率异常高[ROR 1.94 (1.71-2.21)； IC 0.80 (0.60-0.99)]，出血 [ROR 2.27 (1.86-2.76)； IC 0.99 (0.69-1.28)]，以及阻塞 [ROR 2.19 (1.63-2.95)； IC 0.96 (0.51-1.40)]。FAERS 的药物警戒研究显示，卡培他滨使用者出现胃肠道溃疡、出血和梗阻的报告略有增加，这可能会导致严重或致命的后果。除说明书中描述的不良反应外，还应密切注意胃肠道梗阻，以避免停药或危及生命的结果。版权所有 © 2024 Wang、Meng 和 Liu。

Amdizalisib又名HMPL-689，是一种新型选择性强效PI3Kδ抑制剂，目前正在中国进行II期临床开发，用于治疗血液系统恶性肿瘤。 amdizalisib 的临床前药代动力学 (PK) 在体外和体内进行了广泛的表征，以支持 amdizalisib 的进一步开发。我们利用体外实验表征了 amdizalisib 的血浆蛋白结合、血液与血浆分配比、细胞通透性、肝微粒体代谢稳定性和药物相互作用潜力。在单次静脉内或口服 amdizalisib 后，对小鼠、大鼠、狗和猴子进行体内 PK 评估。在大鼠中评估 amdizalisib 的组织分布和排泄。 amdizalisib 在临床前物种（小鼠、大鼠、狗和猴子）中的 PK 参数（CL 和 Vss）用于使用异速生长缩放（AS）方法的人类 PK 预测。 Amdizalisib 吸收良好，在小鼠、大鼠、狗和猴子体内显示出低至中等的清除率。它具有高细胞渗透性，且不具有 P-糖蛋白 (P-gp) 或乳腺癌抗性蛋白 (BCRP) 底物的能力。 amdizalisib 的血浆蛋白结合率很高（约 90%）。它分布广泛，但在大鼠中脑与血浆的暴露比率较低。 Amdizalisib在体内广泛代谢，原型药在排泄物中的回收率较低。 Amdizalisib 和/或其代谢物主要通过大鼠的胆汁和尿液排泄。 Amdizalisib 对 P-gp 显示出抑制潜力，但对 BCRP 没有抑制作用，并观察到抑制 CYP2C8 和 CYP2C9，IC50 值分别为 30.4 和 10.7 μM。它对 CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4 和 CYP2C9 表现出诱导潜力。这些 ADME 研究的临床前数据表明 amdizalisib 具有良好的药代动力学特征，预计将支持 amdizalisib 作为有前景的抗癌药物的未来临床开发。版权所有 © 2024 Jiang、Li、Xue、Xia、Wang、Sai、Dai和苏。

从中美社会角度评价索托拉西与多西他赛治疗KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的成本效果。马尔可夫模型包含三种状态（无进展生存期、进展后生存期）生存和死亡）被开发出来。计算两种治疗策略的增量成本效益比 (ICER)、质量调整生命年 (QALY) 和增量 QALY。采用单向敏感性分析来考察对模型结果影响较大的因素，并采用龙卷风图来呈现结果。通过 1,000 次蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析。根据参数类型假设分布，并每次对所有参数分布进行随机抽样。结果以成本效益可接受的曲线形式呈现。此经济评估数据来自 CodeBreak 200 随机临床试验。在中国，sotorasib 产生了 0.44 QAYL，总成本为 84372.59 美元。与多西紫杉醇相比，sotorasib的ICER值为102701.84美元/QALY，高于支付意愿（WTP），因此sotorasib不具有经济优势。在美国，sotorasib比多西他赛多获得了0.35 QALY，ICER为15,976.50美元/QALY，超过1个WTP但低于3个WTP，表明sotorasib增加的成本是可以接受的。单因素敏感性分析显示，随着中国随访检查费用的降低，sotorasib产生经济效益的概率逐渐增加。在中国的变化范围内，对结论没有影响。当支付意愿（WTP）超过102,500美元时，Sotorasib产生成本效应的概率从0%增加到49%。从美国的角度来看，Sotorasib具有成本效应。然而，从中国的角度来看，sotorasib 不存在成本效应，只有当支付意愿超过 102,500 美元时，sotorasib 产生成本效应的概率从 0% 增加到 49%。版权所有 © 2024 Zhu, Tang, Sun, Gau, Shi and Zhang 。

背景：免疫检查点抑制剂（ICIs），包括抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4抗体，已成为多种癌症类型的标准治疗方法。然而，ICIs 可诱发免疫相关不良事件，其中肝炎相关不良事件 (HRAE) 特别值得关注。我们的目标是使用真实世界数据来识别和表征与 ICI 显着相关的 HRAE。方法：在这项观察性和回顾性药物警戒研究中，我们从 FDA 不良事件报告系统数据库中提取了 2004 年第一季度至 2023 年第一季度的真实不良事件报告。我们在框架中同时采用了频率论和贝叶斯方法。不成比例分析，其中包括报告比值比 (ROR) 和信息成分 (IC)，以探索 ICI 和 HRAE 之间的复杂关系。结果：通过不成比例分析，我们确定了三类与 ICI 显着相关的 HRAE，包括自身免疫性肝炎（634 例，ROR 19.34 [95% CI 17.80-21.02]；IC025 2.43）、免疫介导的肝炎（546 例，ROR） 217.24 [189.95-248.45]；IC025 4.75）和暴发性肝炎（80 例，ROR 4.56 [3.65-5.70]；IC025 0.49）。报告 ICI 相关 HRAE 的患者中位年龄为 63 岁（四分位数范围 [IQR] 53.8-72），其中 24.9% (313/1,260) 的报告观察到致命结果。其中大部分病例与皮肤癌、肺癌和肾癌有关。与接受抗 CTLA-4 单一疗法的患者相比，接受抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 抗体治疗的患者出现免疫介导的肝炎的频率更高，ROR 为 3.59 (95% CI 1.78-6.18)。此外，与 ICI 单药治疗相比，双重 ICI 治疗显示出更高的 ICI 相关 HRAE 报告率。结论：我们的研究结果证实，ICI 治疗存在严重 HRAE 的显着风险，特别是自身免疫性肝炎、免疫介导的肝炎和暴发性肝炎。医疗保健提供者在管理接受 ICI 的患者时应对这些风险保持高度警惕。版权所有 © 2024 Fu、Liu、Zhang、Hu、Li、Zhang 和 You。

胰母细胞瘤（PB）是一种源自胰腺滤泡细胞的肿瘤，主要影响儿童群体。尽管在成人中很少见，但它与相当差的预后相关。大约三分之一的患者被诊断患有转移性疾病，其中肝转移最为常见。诊断依赖于组织病理学改变，包括鳞状囊泡、CK8/CK18/CK19 阳性染色以及 β-连环蛋白的核移位。此外，肝转移在对比增强计算机断层扫描 (CT) 扫描的动脉期显示出显着增强。手术切除是解决原发性病变和肝转移性 PB 的主要治疗方法。在手术干预不可行的情况下，患者可能会从全身治疗和放射治疗中获益。这份特殊病例报告介绍了一名被诊断患有 PB 的 27 岁女性患者的临床细节，该患者随后在胰十二指肠切除术后出现多发性肝转移。基因组检查显示患者存在 ERBB2 扩增、RAD54L 缺失、TMB-L 低和 MSS。尽管患者接受化疗和 Her-2 靶向治疗与免疫治疗相结合，但在服用索凡替尼之前，并未观察到病灶大小的缩小。随后，出现了显着的结果，通过手术干预有效切除了转移灶。索凡替尼已证明无进展生存期 (PFS) 不少于 14 个月，并且患者的生存期持续了 33 个月。这表明索凡替尼作为 PB 成年患者的可行治疗替代方案的潜在功效。版权所有 © 2024 Leng、Lv、Yang、Li、Wang、Cheng、Chang 和 Cao。

实体癌通常是高度异质性的癌症，由多个起源上皮细胞产生。然而，人们对起源细胞如何影响肿瘤微环境的反应知之甚少。肺腺癌 (LUAD) 发生于远端肺泡上皮，主要由 I 型 (AT1) 和 II 型 (AT2) 肺泡上皮细胞组成。先前已报道，Gramd2 AT1 细胞可以产生组织学上定义的 LUAD，其在病理学和转录组学特性上与 Sftpc AT2 细胞产生的 LUAD 不同 1,2 。为了确定起源细胞如何影响肿瘤免疫微环境 (TIME) 景观，我们使用 KRAS G12D 致癌驱动小鼠模型全面表征了 Gramd2 AT1 和 Sftpc AT2 衍生的 LUAD 在 TIME 内的转录组、分子和细胞状态。 Gramd2 AT1 衍生的 LUAD TIME 内的骨髓细胞增加，特别是免疫反应性单核细胞和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)。相比之下，Sftpc AT2 LUAD TIME 富含精氨酸酶-1 骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 和 TAM，表达谱表明具有免疫抑制功能。使用流式细胞术对免疫浸润进行验证，原始细胞和主要骨髓细胞群之间的细胞间相互作用分析表明，AT2 细胞中的细胞类型特异性标记物 SFTPD 和 AT1 细胞中的 CAV1 介导与差异免疫抑制的骨髓细胞的独特相互作用。原始小鼠模型的每个细胞内的状态。总而言之，Gramd2 AT1 衍生的 LUAD 具有抗肿瘤、免疫反应性 TIME，而 Sftpc AT2 衍生的 LUAD 的 TIME 具有免疫抑制的特征。这项研究表明，LUAD 细胞起源影响 TIME 景观的组成和抑制状态，并可能对患者对免疫治疗的反应具有重要影响。

侵袭性粘液腺癌 (IMA) 占肺腺癌的 5%。当无法进行手术切除时，IMA 没有有效的治疗方法。 IMA 有时在病理上与具有印戒细胞特征的腺癌 (SRCC) 相混淆，因为这两种腺癌的肿瘤细胞都具有丰富的细胞内粘蛋白。这种产生粘蛋白的肺腺癌发展的分子机制仍不清楚。使用 Visium 空间转录组学方法，我们分析了 IMA 并将其与 SRCC 进行病理转录组比较。将空间转录组学数据与使用 RNA-seq 和 ChIP-seq 的体外研究相结合，我们评估了 IMA 和/或 SRCC 中高表达的转录因子 HNF4A 和 SPDEF 的下游靶标。空间转录组学分析表明，在 IMA 和/或 SRCC 中存在 6 个不同的细胞簇。 IMA 和 SRCC。值得注意的是，两种腺癌中都存在两个粘液肿瘤细胞簇（C1 和 C3），尽管比例不同。重要的是，一部分基因（例如 NKX2-1、GKN1、HNF4A 和 FOXA3）明显表达，而一些粘液相关基因（例如 SPDEF 和 FOXA2）在两种腺癌中都有表达。我们确定 HNF4A 诱导 MUC3A/B 和 TM4SF4，并且 HNF4A 拮抗剂 BI 6015 抑制 IMA 细胞的生长。使用与 COVID-19 相关的突变型 SPDEF，我们还确定 SPDEF 的完整 DNA 结合域是 SPDEF 介导的粘蛋白基因（MUC5AC、MUC5B 和 AGR2）诱导所必需的。此外，我们发现 XMU-MP-1（一种 SPDEF 抑制剂）可抑制 IMA 细胞的生长。这些结果表明，IMA 和 SRCC 含有异质肿瘤细胞类型，其中一些是可靶向的。

乳腺癌（BC）是全世界女性最常见的肿瘤。 TRIM28 (RNF96) 发挥多效性生物学功能，例如沉默靶基因、促进 DNA 修复、刺激细胞增殖和分化以及促进癌症进展。 TRIM28 在癌症中发挥着越来越重要的作用，但其对 BC（包括乳腺浸润性癌）的影响仍知之甚少。在当前的研究中，对乳腺浸润性癌（BRCA）患者进行了在线数据库、实时定量PCR、免疫组织化学和蛋白质印迹分析。虫草素 (CD) 用于监测 BC 进展和体内 TRIM28 表达。结果，我们观察到与相应的正常组织相比，TRIM28在乳腺浸润性癌组织中高表达，并且与转移/浸润进展相关。 TRIM28 的高表达可能作为三阴性 BC、晚期 BC 或乳腺浸润性癌长期生存的预后标志物。虽然乳腺浸润性癌肿瘤组织中TRIM28甲基化与匹配的正常组织相比没有显着变化，但TRIM28的表达与甲基化呈显着负相关。在小鼠模型中，TRIM28 的表达被 CD 抑制，表明其在预防 BC 进展中的作用。因此，TRIM28可能是预测乳腺浸润性癌患者进展/预后的潜在有价值的分子靶点。 CD 可抑制 BC 生长/转移，可能部分通过抑制 TRIM28 表达来参与。© 作者。