简介：协同药物是癌症治疗中的重要治疗策略，涉及结合多种药物以增强治疗效果并减轻副作用。目前的研究主要采用深度学习模型从细胞系和癌症药物结构数据中提取特征。然而，这些方法往往忽视了数据内部错综复杂的非线性关系，忽略了基因表达数据在多维空间中的分布特征和加权概率密度。它还未能充分利用抗癌药物的结构信息以及药物分子之间的潜在相互作用。方法：为了克服这些挑战，我们引入了一种专为癌症药物量身定制的创新端到端学习模型，称为图协同表示网络的双核密度和位置编码（DKPE）（DKPEGraphSYN）。该模型旨在完善癌症药物组合协同效应的预测。 DKPE-GraphSYN利用双核密度估计和位置编码技术有效捕获基因表达的加权概率密度和空间分布信息，同时通过图神经网络探索癌症药物分子之间的相互作用和潜在关系。结果：实验结果表明，我们的预测模型在综合癌症药物和细胞系协同数据集上预测药物协同效应方面取得了显着的性能提升，AUPR 为 0.969，AUC 为 0.976。讨论：这些结果证实了我们的模型在预测癌症药物组合方面具有卓越的准确性，为癌症的临床用药策略提供了支持方法。版权所有 © 2024 Dong、Bai、Liu、Yang、Chang、Li、Han、Feng、Fan 和 Ren。

人类基因组中的DNA损伤修复（DDR）系统对于维持基因组完整性至关重要。 DDR 基因中的致病变异 (PV) 会损害其功能，导致基因组不稳定并增加对疾病（尤其是癌症）的易感性。了解DDR PV的进化起源和出现时间对于了解现代人类的疾病易感性至关重要。我们利用大数据方法来识别现代人类DDR基因中的PV。我们挖掘了来自 251,214 名非洲和非非洲现代人的多个基因组数据库。我们比较了非洲和非非洲国家的 DDR PV。我们还在 5,031 名古人类的基因组数据中挖掘了 DDR PV。我们使用古代人类的 DDR PV 作为中间体，以进一步促进非洲和非非洲之间的 DDR PV。我们在非洲和非非洲的现代人类中鉴定了 77 个 DDR 基因中的 1,060 个单碱基 DDR PV。直接比较非洲和非非洲的 DDR PV 表明，82.1% 的非非洲 PV 并不存在于非洲。我们进一步在距今 45,045 年至 100 年前生活在欧亚大陆的 5,031 名古人类的 56 个 DDR 基因中确定了 397 个单碱基 DDR PV，因此，最新走出非洲的人类移民的后代出现了 50,000-60,000几年前。通过参考古代 DDR PV，我们发现 397 个古代 DDR PV 中有 276 个 (70.3%) 是非非洲独有的，106 个 (26.7%) 在非非洲和非洲之间共享，只有 15 个 (3.8%)是非洲独有的。我们通过测试 BRCA 和 TP53（维持基因组稳定性的两个重要基因）在非洲、非非洲和古代人类中的 PV 进一步验证了分布模式。我们的研究表明，现代人类的 DDR PV 大多是在最近一次离开非洲的迁徙之后出现的。这些数据为了解现代人类疾病易感性（特别是癌症）的进化基础奠定了基础。版权所有 © 2024 He、Kou、Li、Ding 和 Wang。

人们对神经胶质瘤和免疫系统之间的相互作用知之甚少，因此阻碍了神经胶质瘤患者有效免疫疗法的开发。在肿瘤发展过程中，免疫反应变化很大，并受到手术、放疗和化疗等疗法的影响。目前，由于肿瘤的可达性差和采样的高发病率，对这些局部变化的分析很困难。在这项研究中，我们开发了一种对小鼠进行重复活检的模型，以研究这些局部免疫学随时间的变化。通过细针活检，我们能够安全、重复地从小鼠颅内肿瘤中收集细胞。超快循环技术 (FAST) 用于对回收的细胞进行多循环免疫荧光，并提供了有关随时间变化的免疫反应的见解。这些技术的组合可用于研究神经胶质瘤或其他颅内疾病的免疫反应随时间的变化，以及对同一动物内治疗的反应。细针活检和超快循环技术的开发是为了允许对小鼠神经胶质瘤进行重复采样和分析。

虽然全基因组关联研究和表达数量性状位点（eQTL）分析在识别与前列腺癌风险和大量组织转录组变化相关的非编码变异方面取得了重大进展，但这些遗传元件对基因表达的调节作用仍然很大程度上未知。单细胞测序的最新发展使得同时进行 ATAC-seq 和 RNA-seq 分析以捕获染色质可及性和基因表达之间的功能关联成为可能。在这项研究中，我们测试了我们的假设，即这种多组单细胞方法可以在前列腺癌风险位点绘制调控元件及其靶基因。我们应用 10X 多组 ATAC 基因表达平台封装来自多个前列腺细胞系的 Tn5 转座酶标记的细胞核，以获得来自 RWPE1、RWPE2、PrEC、BPH1、DU145、PC3、22Rv1 和 LNCaP 细胞系的总共 65,501 个高质量单细胞。为了解决单细胞测序中常见的数据稀疏问题，我们进行了靶向测序，以丰富前列腺癌风险位点的测序数据，涉及 2,730 个候选种系变异和 273 个相关基因。尽管没有增加捕获的细胞数量，但目标多组数据确实将 eQTL 基因表达丰度提高了约 20%，将染色质可及性丰度提高了约 5%。基于这种多组学分析，我们进一步将 RNA 表达变化与单细胞水平的种系变异的染色质可及性联系起来。交叉验证分析显示多组关联与 GTEx 前列腺队列的大量 eQTL 结果之间存在高度重叠。我们发现大约 20% 的 GTEx eQTL 被显着的多组关联覆盖（p 值≤ 0.05，基因丰度百分比≥ 5%），并且大约 10% 的多组关联可以被显着的 GTEx eQTL 识别。我们还分析了具有可用杂合 SNP 读数的可访问区域，并观察到基因组区域与等位基因可访问变体更频繁地关联 (p = 0.0055)。这些发现包括先前报道的调节变异，包括 rs60464856-RUVBL1（BPH1 中多组 p 值 = 0.0099）和 rs7247241-SPINT2（22Rv1 中多组 p 值 = 0.0002-0.0004）。我们还通过报告基因测定和 SILAC 蛋白质组测序对新的调控 SNP 及其靶基因 rs2474694-VPS53（BPH1 中的多组 p 值 = 0.00956，DU145 中的多组 p 值 = 0.00625）进行了功能验证。总而言之，我们的数据证明了多组单细胞方法用于识别调控 SNP 及其调控基因的可行性。

核仁是大型核子区室，核糖体组装等重要过程在此发生。技术障碍仍然限制了我们对核仁蛋白在细胞稳态和癌症发病机制中的生物学功能的理解。由于大多数核仁蛋白都是必需的，因此无法通过常规方法消除它们。此外，许多核仁蛋白的生物活性与其生理浓度有关。因此，人工过度表达可能无法完全概括其内源功能。基于蛋白水解的方法，例如生长素诱导降解子 (AID) 系统与 CRISPR/Cas9 敲入基因编辑相结合，有可能克服这些限制，为内源核仁蛋白的生物活性提供前所未有的表征。我们将该系统应用于内源性核仁素（NCL）（最丰富的核仁蛋白之一），并表征了其急性消耗对三阴性乳腺癌（TNBC）细胞行为的影响。消除内源性 NCL 会减少增殖并导致胞质分裂缺陷，从而产生双核四倍体细胞。对患者数据的生物信息分析以及使用我们的实验性 NCL 耗尽模型进行的定量蛋白质组学分析表明，NCL 水平与参与染色体分离的蛋白质丰度相关。结合其对姐妹染色单体动力学的影响，NCL 的废除增强了有丝分裂调节剂（例如后期促进复合物）的化学抑制剂的抗增殖作用。总之，使用 AID 系统结合 CRISPR/Cas9 进行内源基因编辑，我们的研究结果表明 NCL 在支持 TNBC 模型中细胞分裂的完成中具有新的作用，并且其废除可以增强有丝分裂的治疗活性。进展抑制剂。

基因疗法有可能通过向疾病相关细胞传递治疗性遗传物质来治疗疾病。其广泛使用的一个限制是缺乏短的调控序列或启动子，这些序列或启动子能够差异性地诱导靶细胞中所传递的基因货物的表达，从而最大限度地减少对其他细胞类型的副作用。使用现有方法很难发现此类细胞类型特异性启动子，需要手动管理或访问来自靶向和非靶向细胞的启动子驱动表达的大型数据集。基于模型的优化（MBO）已成为一种以自动化方式设计生物序列的有效方法，并且最近已被用于启动子设计方法。然而，这些方法仅使用收集成本昂贵的大型训练数据集进行了测试，并且专注于为明显不同的细胞类型设计启动子，忽略了为具有相似调控特征的密切相关细胞类型设计启动子相关的复杂性。因此，我们引入了一个利用 MBO 以数据有效的方式设计启动子的综合框架，重点是发现类似细胞类型的启动子。我们对 MBO 使用保守的目标模型 (COM)，并强调实际考虑因素，例如提高序列多样性的最佳实践、获得模型不确定性的估计以及选择最佳序列集进行实验验证。使用三种相对相似的血癌细胞系（Jurkat、K562 和 THP1），我们表明，在通过实验验证设计的序列后，我们的方法发现了许多新颖的细胞类型特异性启动子。特别是对于 K562 细胞，我们发现一种启动子的细胞类型特异性比用于训练模型的初始数据集中的最佳启动子高 75.85%。

肢端黑色素瘤 (AM) 是一种侵袭性黑色素瘤变体，由手掌、足底和指甲单位黑色素细胞产生。与非肢端皮肤黑色素瘤 (CM) 相比，AM 在生物学上是不同的，在遗传祖先中具有相同的发病率，通常出现在疾病晚期，对治疗的反应较差，总体预后较差。对已发表的基因组和转录组测序的独立分析发现，受体酪氨酸激酶 (RTK) 配体和衔接蛋白在 AM 中经常被扩增、易位和/或过度表达。为了针对这些独特的遗传变化，将斑马鱼肢端黑色素瘤模型暴露于一组窄谱和广谱多 RTK 抑制剂，结果表明 FGFR/VEGFR 双重抑制剂可减少肢端类似黑色素细胞的增殖和迁移。强效泛 FGFR/VEGFR 抑制剂 Lenvatinib 在 AM 患者来源的异种移植 (PDX) 肿瘤中一致诱导肿瘤消退，但仅减缓 CM 模型中的肿瘤生长。与其他多 RTK 抑制剂不同，Lenvatinib 对解离的 AM PDX 肿瘤细胞不具有直接细胞毒性，而是破坏肿瘤结构和血管网络。考虑到建立AM细胞培养系的巨大困难，这些发现表明AM可能比CM对微环境扰动更敏感。总之，FGFR/VEGFR 双重抑制可能是针对 AM 独特生物学的可行治疗策略。

皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTC) 是一组异质性皮肤 T 细胞淋巴增殖性恶性肿瘤，治疗选择有限，但抵抗力和缓解率增加。代谢重编程对于协调癌细胞不受控制的生长和增殖至关重要。重要的是，失调的信号传导在代谢重编程中发挥着重要作用。考虑到代谢重编程在癌细胞生长和增殖中的关键作用，靶点识别和新型多靶点药物的开发势在必行。本研究探讨了光甘草定介导的 CTCL 抗癌作用的潜在机制和代谢信号通路。我们的结果表明，光甘草定通过诱导细胞程序性死亡（PCD），如细胞凋亡、自噬和坏死，显着抑制 CTCL 细胞的生长。有趣的是，结果进一步表明光甘草定通过靶向 MAPK 信号通路，特别是 ERK 的激活，诱导 CTCL 细胞中的 PCD。此外，光甘草定还使 CTCL 细胞对抗癌药物硼替佐米敏感。重要的是，基于 LC-MS 的代谢组学分析进一步表明，光甘草定以 ERK 依赖性方式靶向与癌细胞生长和增殖错综复杂的多种代谢物和代谢途径。总体而言，我们的研究结果表明，光甘草定可诱导 PCD 并减弱调节蛋白和代谢物的表达，这些调节蛋白和代谢物参与通过 ERK 激活来协调 CTCL 细胞不受控制的增殖。因此，光甘草定具有理想抗癌剂的重要特征。© 2024 作者。北京干细胞与再生医学研究院和John Wiley联合出版的《细胞增殖》

免疫疗法为肺腺癌（LUAD）的治疗带来了重大进展，但确定合适的候选疗法仍然具有挑战性。在这项研究中，我们使用大量的单细胞数据研究了肿瘤细胞异质性，并探讨了 POPLAR 和 OAK 免疫治疗队列中不同肿瘤细胞簇丰度对免疫治疗的影响。值得注意的是，我们发现 CKS1B 肿瘤细胞丰度与治疗反应以及干细胞潜力之间存在显着相关性。利用 CKS1B 肿瘤细胞簇的标记基因，我们采用机器学习算法来建立 LUAD 的预后和免疫治疗特征 (PIS)。在多个队列中，PIS 在预测 LUAD 预后方面优于之前发布的 144 个特征。重要的是，PIS 可靠地预测了基因组改变、化疗敏感性和免疫治疗反应。免疫组织化学验证了低 PIS 组中免疫标记物的表达较低，而体外实验强调了关键基因 PSMB7 在 LUAD 进展中的作用。总之，PIS 代表了一种新型生物标志物，有助于选择合适的 LUAD 患者进行免疫治疗，最终改善预后并指导临床决策。© 2024 作者。北京干细胞与再生医学研究院和John Wiley联合出版的《细胞增殖》

前列腺癌 (PCa) 的肿瘤微环境 (TME) 的特点是高水平的免疫抑制分子，包括细胞因子和趋化因子。这会产生一个敌对的免疫环境，阻碍有效的免疫反应。白细胞介素-1 (IL-1) 受体拮抗剂 (IL1RN) 是一种关键的抗炎分子，在抑制 IL-1 相关的免疫和炎症反应中发挥着重要作用。我们的研究调查了 IL1RN 在 PCa 中的致癌作用，特别是其与毒蕈碱乙酰胆碱受体 4 (CHRM4) 的相互作用，及其在 PCa TME 内驱动免疫抑制途径和 M2 样巨噬细胞极化的作用。我们证明，雄激素剥夺疗法 (ADT) 后，PCa 中的 IL1RN-CHRM4 相互作用激活 MAPK/AKT 信号通路。这种激活上调转录因子 E2F1 和 MYCN，刺激 IL1RN 产生并创建正反馈环，增加 PCa 细胞和 M2 样巨噬细胞中的 CHRM4 丰度。这种 ADT 驱动的 IL1RN/CHRM4 轴显着增强与神经内分泌分化和治疗耐药结果相关的免疫检查点标记。晚期 PCa 患者血清 IL1RN 水平升高与疾病侵袭性和 M2 样巨噬细胞标记物增加相关。此外，IL1RN 水平升高与免疫治疗后更好的临床结果相关。晚期 PCa 患者和神经内分泌 PCa 类器官模型中 IL1RN 和 CHRM4 表达之间的临床相关性凸显了它们作为治疗靶点的潜力。我们的数据表明，针对 IL1RN/CHRM4 信号传导可能是控制 PCa 进展和增强治疗反应的一种有前景的策略。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。