肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

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肾乳头状细胞癌

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子宫内膜样癌

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眼部黑色素瘤

NATURE IMMUNOLOGY

DeblinaRaychaudhuri,...

Histone lactylation drives CD8+ T cell metabolism and function.

NATURE IMMUNOLOGY

CD8 T 细胞的激活和功能分化与导致乳酸产生的代谢途径有关。乳酰化是一种乳酸衍生的组蛋白翻译后修饰；然而，组蛋白乳酰化与 CD8 T 细胞激活和功能的相关性尚不清楚。在这里，我们展示了人和小鼠 CD8 T 细胞中 H3K18 乳酰化 (H3K18la) 和 H3K9 乳酰化 (H3K9la) 的富集，它们充当调节 CD8 T 细胞功能的关键基因的转录起始子。此外，我们注意到 CD8 T 细胞亚群中 H3K18la 和 H3K9la 的不同模式与其特定的代谢谱相关。此外，我们发现在临床前模型中，通过靶向代谢和表观遗传途径来调节 H3K18la 和 H3K9la 会影响 CD8 T 细胞效应功能，包括抗肿瘤免疫。总体而言，我们的研究揭示了 H3K18la 和 H3K9la 在 CD8 T 细胞中的潜在作用。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE IMMUNOLOGY

ChengShen,AbhimanuPa...

Inflammasome protein scaffolds the DNA damage complex during tumor development.

NATURE IMMUNOLOGY

炎性体传感器激活细胞信号传导机制以驱动炎症和细胞死亡过程。炎症小体还独立于典型功能控制某些疾病的发展。在这里，我们发现炎性体蛋白 NLR 家族 CARD 结构域蛋白 4 (NLRC4) 可以减弱 Apcmin/ 小鼠模型中肿瘤的发展。这种反应独立于 NLRP3、NLRP6、NLR 家族凋亡抑制蛋白（黑色素瘤 2 中不存在）、含有 caspase 募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白、caspase-1 和 caspase-11 的炎症小体信号传导。 NLRC4 与 DNA 损伤感知共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关 (ATR)-ATR 相互作用蛋白 (ATRIP)-尤文肿瘤相关抗原 1 (ETAA1) 复合物相互作用，促进检查点接头蛋白 claspin 的募集，从而许可激酶检查点激酶 1 (CHK1) 的激活。基因毒性诱导的 NLRC4-ATR-ATRIP-ETAA1 复合物激活驱动了肿瘤抑制性 DNA 损伤反应和 CHK1 激活，并进一步减弱了 DNA 损伤的积累。这些发现证明了炎性体蛋白在促进 DNA 损伤反应和介导癌症保护方面的非炎症功能。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE IMMUNOLOGY

AndresGamez-Garcia,M...

A SIRT7-dependent acetylation switch regulates early B cell differentiation and lineage commitment through Pax5.

NATURE IMMUNOLOGY

B 淋巴细胞生成是由谱系特异性转录因子精心策划的。在 B 细胞祖细胞中，谱系定型由 Pax5 介导，Pax5 在 B 细胞急性淋巴细胞白血病中常见突变。尽管 Pax5 在免疫中发挥重要作用，但调节 Pax5 功能的机制仍然很大程度上未知。在这里，我们发现 NAD 依赖性酶 SIRT7 通过 Pax5 K198 的脱乙酰化来协调 B 细胞发育，从而促进 Pax5 蛋白的稳定性和转录活性。 Pax5K198 去乙酰化和乙酰化模拟物均不能挽救 Pax5-/- pro-B 细胞中的 B 细胞分化，这表明 B 细胞发育需要 Pax5 动态去乙酰化。 Pax5K198 脱乙酰化模拟物恢复了 Pax5-/- pro-B 细胞中的谱系定型和 Sirt7-/- pro-B 细胞中的 B 细胞分化，表明分化与谱系定型脱钩。 SIRT7-Pax5 相互作用在 B 细胞急性淋巴细胞白血病中是保守的，其中 SIRT7 表达与良好预后相关。我们的研究结果揭示了 B 淋巴细胞生成的关键机制，并强调了 Sirtuins 在免疫功能中的相关性。© 2024。作者。

NATURAL PRODUCT REPORTS

XiaorongYang,Xiaolou...

Isolation, biological activity, and synthesis of isoquinoline alkaloids.

NATURAL PRODUCT REPORTS

覆盖范围：2019年至2023年异喹啉生物碱是一类重要的氮基杂环化合物，引起了全世界研究人员的广泛关注。为了跟进我们之前的综述（涵盖 2014-2018 年）并展示此类化合物的进展，本综述总结并提供了 2019-2023 年期间分离的新型异喹啉生物碱的最新文献，以及它们的生物活性和潜在的研究进展。行动机制。此外，随着合成修饰策略的快速发展，异喹啉生物碱的合成策略不断优化，本文对此类天然产物的全合成进行了批判性综述。分离并讨论了 250 多种具有广泛生物活性的分子，包括抗肿瘤、抗菌、心脏保护、抗炎、神经保护和其他活性。提出了9类以上异喹啉生物碱的全合成，其中13个化合物为首次全合成。这项调查为从原始天然存在的异喹啉生物碱中发现新药提供了新的指示或可能性。

NATURAL PRODUCT REPORTS

YaTian,LingzheKong,Q...

Structural diversity, evolutionary origin, and metabolic engineering of plant specialized benzylisoquinoline alkaloids.

NATURAL PRODUCT REPORTS

覆盖范围：截至 2024 年 6 月苄基异喹啉生物碱 (BIA) 代表了多种源自 L-酪氨酸的植物特有代谢物，具有重要的药理特性，例如抗菌、抗痉挛、抗癌、心血管保护和镇痛作用。有价值的 BIA 的工业生产依赖于从植物中提取；然而，其低浓度和效率的挑战阻碍了药物开发。因此，已经探索了替代方法，包括生物合成和化学酶合成。罂粟和黄连等模式物种在揭示 BIA 的生物合成途径中发挥了关键作用；然而，许多方面，特别是氧化和甲基化等修饰步骤仍不清楚。关键酶，例如 CYP450 和甲基转移酶，在 BIA 主链形成和修饰中发挥着重要作用，这对于了解这些植物特化代谢物的起源和适应性进化至关重要。本综述全面分析了已报道的 BIA 的结构多样性及其在植物谱系中的分布。此外，还总结了 BIA 生物合成的生物合成、进化和催化机制的理解进展。最后，我们讨论了代谢工程的进展和挑战，为 BIA 药物开发和 BIA 生产植物的可持续利用提供了宝贵的见解。

NATURE GENETICS

LaurieRumker,SaoriSa...

Identifying genetic variants that influence the abundance of cell states in single-cell data.

NATURE GENETICS

疾病风险等位基因影响体内细胞的组成，但对单细胞分析揭示的细胞状态的遗传效应进行建模很困难，因为变异相关状态可能反映了难以预先定义的分析细胞特征的不同组合。我们引入了基因型邻域关联（GeNA），这是一种统计工具，用于识别高维单细胞数据集中的细胞状态丰度数量性状基因座（csaQTL）。 GeNA 不是测试与预定义细胞状态的关联，而是灵活地识别其丰度与遗传变异最相关的细胞状态。在对 969 名个体的单细胞 RNA 测序外周血分析进行的全基因组调查中，GeNA 确定了与免疫细胞状态相对丰度变化相关的 5 个独立基因座。例如，rs3003-T (P = 1.96 × 10-11)与表达肿瘤坏死因子反应程序的自然杀伤细胞丰度增加相关。该 csaQTL 与银屑病风险增加共定位，银屑病是一种对抗肿瘤坏死因子治疗有反应的自身免疫性疾病。灵活地表征颗粒细胞状态的 csaQTL 可能有助于阐明遗传背景如何改变细胞组成以赋予疾病风险。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE GENETICS

RohiniJanivara,Wenlo...

Heterogeneous genetic architectures of prostate cancer susceptibility in sub-Saharan Africa.

NATURE GENETICS

非洲裔男性的前列腺癌发病率和死亡率最高，但非洲男性前列腺癌的遗传基础尚未得到充分研究。我们使用来自加纳、尼日利亚、塞内加尔、南非和乌干达的 3,963 例病例和 3,509 例对照的基因组数据来推断血统特异性遗传结构和精细图谱疾病关联。 8q24.21、6q22.1 和 11q13.3 上的 15 个独立关联达到了全基因组显着性，其中包括 4 个新关联。有趣的是，多个先导关联是私人等位基因，这是由最近的突变和非洲之外的瓶颈产生的模式。这些非洲特有的等位基因产生比值比高于 2.4 的单倍型。我们发现，非洲各地前列腺癌的遗传结构各不相同，效应大小差异比等位基因频率差异对这种异质性的影响更大。群体遗传学分析表明，非洲前列腺癌协会很大程度上受中性进化的控制。总的来说，我们的研究结果强调了利用不同人群进行遗传学研究的实用性。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE GENETICS

ClarePuttick,ThomasP...

MHC Hammer reveals genetic and non-genetic HLA disruption in cancer evolution.

NATURE GENETICS

I 类人类白细胞抗原 (HLA) 分子的破坏对于免疫逃避和肿瘤进化具有重要意义。我们开发了主要的组织相容性复合体杂合性缺失（LOH）、等位基因特异性突变以及表达和抑制的测量（MHC Hammer）。我们在正常肺和乳腺组织中发现了 HLA 等位基因表达的广泛变异性和普遍的 HLA 选择性剪接。在肺 TRACERx 以及肺和乳腺癌 TCGA 队列中，61% 的肺腺癌 (LUAD)、76% 的肺鳞状细胞癌 (LUSC) 和 35% 的雌激素受体阳性 (ER) 癌症具有 I 类 HLA 转录抑制，而 HLA肿瘤富集的选择性剪接发生在 31%、11% 和 15% 的 LUAD、LUSC 和 ER 癌症中。与 HLA 功能障碍在肿瘤进化中的重要性一致，在 LUAD 中，HLA LOH 与转移相关，并且接种转移的 LUAD 原发肿瘤区域比非接种区域具有更低的有效新抗原负荷。这些数据强调了 HLA 转录组破坏的程度和重要性，包括癌症进化中的抑制和选择性剪接。© 2024。作者。

NATURE GENETICS

EranSdeor,HajimeOkad...

Aneuploidy as a driver of human cancer.

NATURE GENETICS

非整倍性是一种异常的染色体组成，是癌症发生和进展的主要因素，也是癌症治疗反应和临床结果的重要决定因素。尽管被认为是人类癌症的一个标志，但非整倍性作为癌症“驱动因素”的确切作用仍然很大程度上未知。识别常见非整倍体复发的特定遗传因素仍然是癌症遗传学的主要挑战。在这篇综述中，我们讨论了复发性非整倍体及其作为肿瘤发展驱动因素的功能。然后，我们深入研究驱动非整倍体背后的驱动基因的上下文相关识别和功能表征，并研究使用癌症基因组数据和癌症模型发现这些驱动基因的新兴策略。最后，我们通过利用这些常见遗传改变的功能性后果，探索针对癌症驱动非整倍体的机会。© 2024。Springer Nature America, Inc.

NATURE GENETICS

AndrewStiff,MaartenF...

Multiomic profiling identifies predictors of survival in African American patients with acute myeloid leukemia.

NATURE GENETICS

来自不同血统人群的急性髓系白血病 (AML) 患者的基因组谱和预后生物标志物尚未得到充分研究。我们分析了 100 名经基因组证实具有非洲血统的 AML 患者（黑人；联盟）的外显子组和转录组，并将他们的体细胞突变频率与 323 名自我报告的 AML 白人患者进行了比较，其中 55% 具有经基因组证实的欧洲血统（白人） ; 击败AML）。在这里，我们发现，在黑人患者中复发的 162 个基因突变中，有 73% 在一名白人患者中发现或未检测到，其中包括 7% 的患者中检测到的迄今为止未报告的 PHIP 改变。患有骨髓增生异常相关 AML 的黑人患者比白人患者年轻，表明存在内在和/或外在的导致骨髓增生异常的压力源。在对黑人患者的多变量分析中，NPM1 和 NRAS 突变与较差的无病状态相关，而 IDH1 和 IDH2 突变则与总生存率降低相关。具有 NPM1 突变的黑人和白人患者的炎症特征、细胞类型分布和转录特征不同。将血统特异性风险标记纳入 2022 年欧洲白血病网遗传风险分层改变了三分之一黑人患者的风险组分配，并改善了他们的结果预测。© 2024。作者。