肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

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肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

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子宫内膜样癌

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NATURE GENETICS

MarketaTomkova,Micha...

Human DNA polymerase ε is a source of C>T mutations at CpG dinucleotides.

NATURE GENETICS

CpG 二核苷酸中的 C 到 T 转换是人类癌症和遗传疾病中最常见的突变。这些突变归因于 5-甲基胞嘧啶 (5mC) 脱氨基，这是 CpG 上发现的一种表观遗传修饰。我们最近将 CpG>TpG 突变与复制联系起来，并假设聚合酶 ε (Pol ε) 引入的错误可能代表突变的替代来源。在这里，我们提出了一种称为聚合酶错误率测序 (PER-seq) 的新方法，用于单独测量 DNA 聚合酶的错误谱。我们发现最常见的人类癌症相关 Pol ε 突变体 (P286R) 产生过多的 CpG>TpG 错误，对携带该突变的肿瘤的突变谱进行表型复制，并且存在错配修复缺陷。值得注意的是，我们还发现，与其他情况下的 C 相比，野生型 Pol ε 在复制 5mCpG 时的错误率高出七倍。总之，我们的 PER-seq 和人类癌症结果表明，复制错误是复制细胞中 CpG>TpG 突变的主要原因，从根本上改变了我们对这一重要致病突变机制的理解。© 2024。作者。

NATURE GENETICS

HoonKim,SoyeonKim,Ta...

Mapping extrachromosomal DNA amplifications during cancer progression.

NATURE GENETICS

为了了解染色体外 DNA (ecDNA) 扩增在癌症进展中的作用，我们对 8,060 个新诊断的原发性癌症、未经治疗的转移瘤和经过大量预处理的肿瘤中的局灶性扩增进行了检测和分类。与新诊断的癌症相比，在未经治疗的转移性肿瘤和已治疗过的肿瘤中检测到 ecDNA 的频率明显更高。与未经治疗的癌症相比，接受过化疗的患者的肿瘤显示出显着更高的 ecDNA 频率。特别是，与 ecDNA 相关的微管蛋白抑制增加，表明 ecDNA 在治疗反应中发挥作用。在纵向匹配的肿瘤样本中，与染色体扩增相比，ecDNA 更有可能被保留。 EcDNA 在时间点之间共享，并且与私有 ecDNA 和新诊断肿瘤中的 ecDNA 相比，晚期癌症中的 ecDNA 更有可能存在局部超突变事件。 ecDNA 局部超突变的变异等位基因比例相对较高，表明早期 ecDNA 诱变。我们的研究结果提名 ecDNA 在癌症进展和转移过程中为肿瘤提供竞争优势。© 2024。作者。

Nature Chemical Biology

YizhouLi,TaoXu,Huazh...

Functional profiling of serine, threonine and tyrosine sites.

Nature Chemical Biology

内源位点氨基酸的系统扰动提供了对蛋白质功能的不同见解。在这里，我们进行了全基因组筛选，以全面评估丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的细胞适应性依赖性。使用腺嘌呤碱基编辑器，我们设计了一个包含 817,089 个单引导 RNA 的全基因组文库，可干扰 584,337 个 S、T 和 Y 位点。我们鉴定了 3,467 个影响细胞适应性的功能取代，其中 677 个涉及磷酸化，包括许多磷酸化介导的功能获得性取代，可调节自身或下游因子的磷酸化水平。此外，我们的研究结果强调，特定的取代类型，特别是丝氨酸到脯氨酸，对于广泛维持结构域结构至关重要。最后，我们证明能够启动细胞过度增殖的 309 个富集命中可能是潜在的癌症驱动突变。这项研究代表了 S、T 和 Y 残基的广泛功能分析，并深入了解这些氨基酸在生物机制和肿瘤进展中的独特作用。© 2024。作者，获得 Springer Nature America, Inc 的独家许可。

Nature Chemical Biology

QiSu,JingZhang,WeiLi...

Sensitive fluorescent biosensor reveals differential subcellular regulation of PKC.

Nature Chemical Biology

丝氨酸和苏氨酸激酶的蛋白激酶 C (PKC) 家族由三个明显调控的亚家族组成，已被确定为对各种细胞功能至关重要。然而，PKC 酶如何在不同的亚细胞位置，特别是在新兴的信号中枢受到调节，尚不清楚。在这里，我们提出了一种灵敏的激发比率 C 激酶活性报告基因 (ExRai-CKAR2)，它能够检测亚细胞 PKC 活性的微小变化（相当于最大刺激的 0.2%）。使用 ExRai-CKAR2 和增强型二酰基甘油 (DAG) 生物传感器，我们发现 G 蛋白偶联受体刺激触发内质网和溶酶体的持续 PKC 活性，分别由 Ca2 敏感的传统 PKC 和 DAG 敏感的新型 PKC 差异介导。 ExRai-CKAR2 针对细胞质或分区缺陷复合物的高灵敏度进一步使我们能够检测三维类器官中以前无法检测到的内源性非典型 PKC 活性。总而言之，ExRai-CKAR2 是一个强大的工具，用于询问 PKC 调节对生理刺激的反应。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE CELL BIOLOGY

HirokiTamagawa,Masay...

Wnt-deficient and hypoxic environment orchestrates squamous reprogramming of human pancreatic ductal adenocarcinoma.

NATURE CELL BIOLOGY

人类胰腺癌的特点是分子多样性，包括天然导管样和鳞状细胞样特征，但鳞状细胞转分化的机制仍然难以捉摸。为了全面捕获人类胰腺癌的分子多样性，我们在此对 65 个患者来源的胰腺癌类器官系进行了分析，其中包括 6 个腺鳞癌系。 H3K27me3 介导的导管谱系特异性擦除和 TP63 驱动的鳞状细胞程序的劫持推动了鳞状细胞的定型，在 Wnt 缺陷环境和缺氧条件下提供了生存益处。正常胰管类器官的基因工程揭示，GATA6 缺失和 Wnt 缺陷环境，与 KDM6A 遗传或缺氧介导的失活相结合，促进鳞状细胞重编程，从而增强环境适应性。 EZH2 抑制抵消了表观遗传偏差并抑制了腺鳞癌类器官的生长。我们的结果证明了对抗性微环境如何决定人类胰腺癌的分子和组织学进化，并提供了对人类癌症谱系转换的原理和意义的见解。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

NATURE CELL BIOLOGY

XiaoxinHao,YichaoShe...

Solid tumour-induced systemic immunosuppression involves dichotomous myeloid-B cell interactions.

NATURE CELL BIOLOGY

实体瘤会诱导涉及骨髓细胞和 T 细胞的全身免疫抑制。 B 细胞相关机制的研究相对较少。在这里，我们发现了肿瘤诱导的 B 细胞异常的两种不同模式（TiBA；TiBA-1 和 TiBA-2），两者都与骨髓中的异常骨髓生成有关。 TiBA-1可能是前祖B细胞和骨髓祖细胞之间的生态位竞争的结果，导致下游B细胞的整体减少。 TiBA-2 的特点是独特的早期 B 细胞群的系统积累，由与过量中性粒细胞的相互作用驱动。重要的是，TiBA-2 相关的早期 B 细胞促进了耗竭样 T 细胞的全身积累。来自三阴性乳腺癌患者外周血的骨髓细胞和 B 细胞概括了 TiBA 亚型，并且独特的 TiBA 谱与对标准护理免疫治疗的病理完全反应相关。这项研究强调了肿瘤引起的全身变化的患者间多样性，并强调需要针对不同 B 细胞和骨髓细胞异常进行量身定制的治疗。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

NATURE CELL BIOLOGY

ArseniyEYuzhalin,Fra...

Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition.

NATURE CELL BIOLOGY

脑转移瘤 (BrM) 会逃避免疫反应而在大脑中发生，但 BrM 免疫逃避的机制仍不清楚。这项研究表明，脑星形胶质细胞诱导乳腺癌衍生的 BrM 中神经元特异性细胞周期蛋白依赖性激酶 5 (Cdk5) 的过度表达，从而促进小鼠中 BrM 的生长。单细胞 RNA 测序和功能研究证明，Cdk5 过表达 BrM 表现出 I 类主要组织相容性复合体 (MHC-I) 和抗原呈递途径的表达和功能降低，通过遗传或药理学抑制 Cdk5 可恢复这些功能。从机制上讲，Cdk5通过Irf2bp1-Stat1-importin α-Nlrc5途径抑制癌细胞膜上的MHC-I表达，使BrMs能够避免被T细胞识别。单独使用 roscovitine（一种临床适用的 Cdk5 抑制剂）或与免疫检查点抑制剂联合治疗，可显着减轻小鼠的 BrM 负担并增加肿瘤浸润的功能性 CD8 淋巴细胞。因此，星形胶质细胞诱导的 Cdk5 过度表达支持 BrM 免疫逃避，而以 Cdk5 为靶点的治疗可显着提高免疫检查点抑制剂的功效并抑制 BrM 生长。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

NATURE CELL BIOLOGY

MirianaDardano,Felix...

Blood-generating heart-forming organoids recapitulate co-development of the human haematopoietic system and the embryonic heart.

NATURE CELL BIOLOGY

尽管造血干细胞和造血祖细胞具有生物医学重要性，但由于对指定多种造血波的信号和标记物的了解有限以及进入人类胚胎的伦理限制，它们在发育背景下的体外稳定性尚未实现。因此，在邻近组织的背景下类似于造血发育方面的体外方法是令人感兴趣的。我们建立的人类多能干细胞衍生的心脏形成类器官（HFO）概括了心脏、脉管系统和前肠共同发育的各个方面。通过调节 HFO 分化，我们在此报告了造血 HFO 的生成。在维持功能性心室样心脏原基的同时，造血 HFO 包含嵌入间充质的造血内皮层，其中包含多种造血衍生物和具有红髓和淋巴潜能的造血祖细胞，反映了原始和最终造血的各个方面。该模型能够实现相当于体内胚胎内造血区域的心脏、内皮和多能造血组织的形态结构共同发育，促进体外造血研究。© 2024。作者。

AuroraMoen,HelgeJohn...

Inflammation related to inhalation of nano and micron sized iron oxides: a systematic review.

许多工作场所都会吸入氧化铁，在热处理过程（例如焊接、铸造）或钢铁产品的磨损过程（例如切割、研磨、机加工、抛光、打磨）或处理氧化铁颜料期间会产生可吸入气溶胶。有限的证据表明，对人类的不利影响与吸入氧化铁特别相关。这与用于钢铁合金或涂层的其他金属氧化物形成鲜明对比，其中一些金属氧化物已被国际和国家机构列为危险品。此类金属氧化物通常存在于工作场所的空气中。一般来说，氧化铁可能因此被视为低毒性、低溶解度 (LTLS) 颗粒，并且通常被认为是无毒的，即使非常高且长期的吸入暴露可能导致疾病。在动物研究中，这种接触会导致癌症、纤维化和其他疾病。我们的假设是，在 SPION 制剂的制造和处理过程中，肺部与工作场所的接触可能有害。因此，我们对相关文献进行了系统回顾，以了解沉积在肺部的氧化铁与急性和亚慢性肺部炎症的关系。我们纳入了截至 2023 年 2 月发表的一项人类研究和几项体内动物研究。我们发现了 25 项相关研究，这些研究有助于根据炎症反应推导氧化铁的职业暴露限值 (OEL)。我们对科学文献的审查表明，可以考虑降低基于健康的职业暴露限值。

ElisaSchiavon,SaraRe...

A novel mertansine conjugate for acid-reversible targeted drug delivery validated through the Avidin-Nucleic-Acid-NanoASsembly platform.

在靶向癌症治疗中，使用基于 Mertansine (DM1) 的细胞毒性化合物的抗体药物偶联物依赖于共价键进行药物偶联。因此，蛋白水解消化后释放的细胞毒性 DM1 衍生物的效力比 DM1 低 1000 倍，并且缺乏旁观者效应。为了克服这些限制，我们开发了一种适合通过酸可逆腙键进行生物共轭的 DM1 衍生物（酮-DM1）。使用西妥昔单抗靶向亲和素-核酸-纳米组装体 (ANANAS) 纳米颗粒 (NP) 平台生成其酸可逆腙与生物素 (B-Hz-DM1) 缀合物并测试其功效。 NP 束缚的 B-Hz-DM1 在中性 pH 下稳定，仅在模拟酸性 pH 的内体/溶酶体中释放其活性部分。在体外，NP/Cetux/B-Hz-DM1 组装体对 MDA-MB231 乳腺癌细胞显示出高效能。在体内，B-Hz-DM1 和 NP/Cetux/B-Hz-DM1 均减少肿瘤生长。纳米制剂发挥了显着的主要作用，与原位肿瘤细胞死亡增加相关。 Keto-DM1 是一种很有前途的酸可逆 Mertansine 衍生物，用于癌症治疗中的靶向递送。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。