雄激素剥夺疗法一直是晚期前列腺癌（PCa）的主要治疗策略。但随着时间的推移，大多数患者会出现去势抵抗。对于 FDA 批准的第二代雄激素受体 (AR) 拮抗剂，包括恩杂鲁胺 (ENZ) 和阿比特龙 (AA)，最初对其产生反应的患者最终会产生耐药性。 ENZ/AA 抗性的关键机制涉及 AR 剪接变体 (AR-V)，特别是 AR-V7。目前的 AR 拮抗剂不能靶向 AR-V7，因为它缺乏 C 端配体结合结构域 (LBD)，但保留了 AR N 端结构域 (NTD)，但仍能激活雄激素反应基因。因此，针对 AR NTD 和 AR-V7 对于克服 ENZ 耐药性至关重要。不幸的是，由于难以定义其三维（3D）结构，AR NTD 被认为是“不可成药”的目标。在这种情况下，siRNA 非常适合解决这种不可成药的靶点。然而，siRNA不能自由扩散到细胞中，需要载体。在这方面，基于核酸的适体非常适合细胞类型特异性的体内siRNA递送。在这项研究中，我们开发了一种血清稳定的二价前列腺特异性膜抗原（PSMA）适体-AR-V7 siRNA嵌合体（PAP）。结果表明，PAP 可以敲低表达 PSMA 的去势抵抗细胞中的 AR 全长和 AR-V7。它可以使细胞系和 PCa 异种移植物中的 ENZ 重新敏感。 ENZ联合PAP可以显着抑制小鼠22Rv1异种移植物的生长，而无需经历去势。由于毒性低，PAP 有潜力为当前 ENZ 耐药的 PCa 提供新的抗雄激素治疗。

肿瘤中分泌性磷脂酶 A2 (sPLA2) 的上调已被提议作为触发药物从脂质体中释放以达到治疗效果的刺激物。然而，目前仅考虑底物偏好来开发 sPLA2 响应脂质体的策略受到酶水解诱导的有限膜破坏作用以及由于过度使用 sPLA2 偏好脂质而导致的安全问题的影响。在这里，介绍了一种基于酶提取和脂膜内表面两亲物（FA）转变的膜不稳定机制。 FA 修饰脂质的酶促降解过程涉及从膜中提取脂质的底物以及 sPLA2 裂解 sn-2 酯键、旋转以及分离 FA 的界面沉降，导致有效负载从脂质体中大量流出，称为 SECRIS 效应。在 sPLA2 存在的情况下，与传统 sPLA2 不稳定的小鼠相比，含有 FA 修饰脂质的奥沙利铂 (L-OHP) 负载脂质体显示出增强的药物释放、相当的体外细胞毒性和优异的体内抗肿瘤功效，并减少了 Colo205 小鼠的不良症状配方。 SECRIS 效应的发现为设计用于治疗 sPLA2 阳性肿瘤的脂质体平台开辟了一条新途径。

目的：约 65-90% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 表达上皮生长因子受体 (EGFR) 作为跨膜蛋白，该蛋白通过特定配体（包括表皮生长因子和转化生长因子 α (TGFα)）的结合而被激活。将 EGFR 确定为癌基因导致了针对 EGFR 的抗癌疗法的开发，包括全长人 IgG2 单克隆抗体帕尼单抗。本研究的主要目标是通过免疫 PET 研究 64Cu 标记的帕尼单抗在皮下和转移性 EGFR 阳性 NSCLC 异种移植物中的作用。方法：将双功能螯合剂 2-S-(4-异硫氰酸苄基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸 (NOTA-NCS) 连接至帕尼单抗。使用基质辅助激光解吸/电离 (MALDI) 质谱法测定每种帕尼单抗的螯合剂数量。使用放射TLC测量64Cu掺入NOTA-帕尼单抗的效率。表达 EGFR 的上皮样 H1299-luc NSCLC 细胞用于体外和体内实验。在帕尼单抗存在和不存在的情况下测量[64Cu]Cu-NOTA-帕尼单抗的细胞摄取。在雄性 NSG 小鼠中培养皮下和转移性 H1299-luc 肿瘤模型。通过[18F]FLT PET 分析肺部和转移部位肿瘤的存在。在两种肿瘤模型中注射后 2、24 和 48 小时，使用 [64Cu]Cu-NOTA-帕尼单抗进行免疫 PET 成像，作为静态 PET 成像。通过帕尼单抗的阻断实验证实了靶点证明。在两种动物肿瘤模型中进行了详细的离体生物分布实验，以确认通过免疫 PET 成像获得的生物分布曲线。结果：MALDI 分析证实每个抗体附着约 1.5 个 NOTA。 [64Cu]CuCl2 的放射性标记效率为 93.8 ± 5.7%，摩尔活性为 0.65 MBq/μg。 H1299 细胞中 [64Cu]Cu-NOTA-帕尼单抗的细胞摄取研究表明，摄取随着时间的推移而增加，达到 29.1 ± 2.9% 放射性 (Bq)/mg 蛋白质 (n = 3)，并在 45 分钟时达到稳定水平。添加 25 μg 帕尼单抗可将放射性配体摄取降低至 1.22 ± 0.06% 放射性/毫克蛋白质 (n = 3)。 PET 成像显示皮下肿瘤中 [64Cu]Cu-NOTA-帕尼单抗的高摄取：注射后 24 小时和 48 小时后标准化摄取值 (SUV) 平均值分别达到 4.70 ± 0.42 和 5.37 ± 0.40 (n = 5)。施用 1 mg 帕尼单抗可将肿瘤摄取显着降低至 1.94 ± 0.22 和 1.66 ± 0.08（n = 4；p < 0.001）。在转移模型中，从肝脏和肺部病变中分析了以下 SUV 平均值：注射后 24 小时和 48 小时后分别为 5.55 ± 0.34 和 6.28 ± 0.46（n = 6 只小鼠的 23 个病变），也显着降低至 2.53 ± 0.39 和注射 1 mg 帕尼单抗后，值为 2.31 ± 0.15（n = 4 只小鼠的 16 个病变；p < 0.001）。详细的离体生物分布证实了两种模型中的免疫 PET 分析。帕尼单抗将皮下肿瘤的放射性摄取从 11.01 ± 0.72 (n = 4) 降低至 3.67 ± 0.33% ID/g (n = 5; p < 0.001)，并将转移性肝病灶的放射性摄取从 29.44 ± 8.14 (n = 4) 降低至 8.35分别为 ± 1.30% ID/g（n = 5；p < 0.001）。结论：[64Cu]Cu-NOTA-帕尼单抗成功用于表达 EGFR 的皮下和转移性 NSCLC 肿瘤的免疫 PET 成像。这一结果为开发针对癌症中的 EGFR 的放射治疗以及选择正确的患者在正确的时间进行正确的治疗奠定了基础。

抗凝治疗通常用于预防和治疗心血管疾病、脑血管疾病和癌症患者的动脉和静脉血栓。静脉血栓是继急性冠状动脉疾病和中风之后心血管死亡的第三大原因。迫切需要有效的抗凝治疗且出血风险最小。 Variegin 及其变体是一种新型抗凝血酶肽，在临床前研究中显示出有希望的结果。 Variegin 及其最佳变体 Ultravariegin (UV) 与肝素和比伐卢定等传统药物相比，可以更有效地抑制血栓形成，同时减少出血。然而，紫外线的寿命短仍然限制其在临床环境中的使用。聚乙二醇化是一种将聚乙二醇 (PEG) 链与肽或药物缀合的方法，可以通过延长紫外线在体内的循环时间来帮助提高紫外线的有效性。在本研究中，UV 使用马来酰亚胺-PEG5k 和 10k 进行聚乙二醇化。在体外和离体大鼠和兔血浆中评估了聚乙二醇化对 UV 抗凝血酶活性的影响，结果显示对功效的影响最小。对大鼠和兔子的体内研究表明，聚乙二醇化紫外线比未修饰的紫外线具有更长的半衰期和更强的抗凝血作用，特别是皮下注射时。聚乙二醇化显着延长了紫外线在兔子体内的半衰期，从而产生长达 4 天的持续抗凝作用。这表明增加紫外线的大小并用聚乙二醇屏蔽可以减少肾脏的清除并延长其循环时间。聚乙二醇化UV改善的半衰期和抗凝血酶活性使其成为抗凝治疗更有利的选择。

金纳米棒（Au NR）是一种用于肿瘤治疗的有价值的光热纳米材料。然而，当用Au NRs进行光热治疗时，肿瘤中热休克蛋白的表达会增加，从而诱导肿瘤细胞产生耐热性，降低Au NRs的光热治疗效果。通过RNA干扰，有效抑制热休克蛋白的表达，提高肿瘤光热治疗的疗效。然而，深层且非侵入性的组织渗透仍然是成功应用 siRNA 的巨大障碍。因此，纳米平台 AGC/HSP-70 siRNA 被设计用于通过 RNA 干扰增强光热肿瘤治疗。在AGC/HSP-70 siRNA复合物中，Au-S键修饰了金纳米棒表面的基质金属蛋白酶2（MMP-2）敏感肽GPLGLAG。此外，天然碱性多糖（壳聚糖）通过酰胺键与肽反应，以递送热休克蛋白70沉默siRNA（HSP-70 siRNA）。修饰MMP-2敏感的​​连接子可以导致更多的Au NR在肿瘤中积累，发挥光热效应，促进HSP-70 siRNA和壳聚糖复合物渗透到肿瘤组织深处。体外实验表明，AGC/HSP-70 siRNA 的 MMP-2 敏感接头的酶解可促进肿瘤细胞中 HSP-70 siRNA 的细胞摄取和核周分布，这可能是由于其尺寸较小且带正电。的复合物。所有这些结果确保了HSP-70 siRNA的有效基因沉默作用，以增强Au NRs在肿瘤组织中的光热治疗效果，正如基因沉默和细胞凋亡实验所证明的那样。体内实验进一步证明AGC/HSP-70 siRNA纳米平台有效提高了Au NRs的光热效应。总之，这项工作证明AGC/HSP-70 siRNA是一种有前途的药物递送策略，通过调节深部肿瘤细胞的光热敏感性以及在肿瘤组织中保留更多的Au NR来增强肿瘤的光热治疗，并提供了一种新的药物递送策略。肿瘤光热治疗的新策略。

癌症中的 3D 基因组预测对于揭示结构变异 (SV) 对肿瘤发生的影响至关重要，特别是当它们存在于非编码区域时。我们推出了 InfoHiC，这是一个直接从全基因组测序 (WGS) 预测 3D 癌症基因组的系统框架。 InfoHiC 在 SV 重叠群组装上利用重叠群特异性拷贝数编码，并执行重叠群到总 Hi-C 的转换，以根据多个 SV 重叠群进行癌症 Hi-C 预测。我们证明，InfoHiC 可以使用乳腺癌细胞系数据预测所有类型 SV 的 3D 基因组折叠。我们将其应用于乳腺癌患者和髓母细胞瘤儿科患者的全基因组测序数据，并确定了新的拓扑关联域。对于乳腺癌，我们发现超级增强子劫持事件与致癌过度表达和不良生存结果相关。对于髓母细胞瘤，我们在非编码区发现了 SV，导致髓母细胞瘤驱动基因（GFI1、GFI1B 和 PRDM6）的超级增强子劫持事件。此外，我们在 https://github.com/dmcb-gist/InfoHiC 上提供了来自 WGS 的经过训练的癌症 Hi-C 预测模型，揭示了 SV 对癌症患者的影响并揭示了新的治疗靶点。© 2024。作者（ s）。

蛋白质拷贝数限制了调控网络的系统级特性，但与 RNA-seq 相比，比例蛋白质组数据仍然稀缺。我们使用定量蛋白质组学和转录组学中 369 个细胞系中 4366 个基因的最佳可用数据，将 mRNA 与蛋白质进行统计关联。该方法从蛋白质的中位拷贝数开始，并分层附加 mRNA-蛋白质和 mRNA-mRNA 依赖性，以定义将 mRNA 与蛋白质联系起来的最佳基因特异性模型。对于数十种细胞系和初级样品，这些来自 mRNA 的蛋白质推论胜过严格的无效模型、基于计数的蛋白质丰度存储库、经验性 mRNA 与蛋白质比率以及蛋白质组 DREAM 挑战获胜者。最佳的 mRNA 与蛋白质关系捕获了生物过程以及数百种已知的蛋白质-蛋白质复合物，表明了机械关系。我们使用该方法从由蛋白质推断参数化的 1489 个系统生物学感染模型中确定柯萨奇病毒 B3 易感性的病毒受体丰度阈值。当应用于乳腺癌的 796 个 RNA 序列图谱时，推断的拷贝数估计值总共对 26-29% 的管腔肿瘤进行了重新分类。通过采用以基因为中心的不同生物背景下 mRNA-蛋白质共变的视角，我们获得了与当代蛋白质组学的技术再现性相当的准确性。© 2024。作者。

低密度脂蛋白受体家族 (LDLR) 的多种作用与许多对维持中枢神经系统 (CNS) 健康和导致神经系统疾病或癌症至关重要的过程相关。在这篇综述中，我们全面了解了 LDLR 在常见脑肿瘤（特别是高级别神经胶质瘤）中的作用，强调了由于 LDLR 的高表达，受体在这些肿瘤的病理生理学和进展中的关键作用。我们深入研究 LDLR 在调节细胞摄取和通过脑屏障运输方面的作用。此外，我们强调了 LDLR 在激活与肿瘤增殖、迁移和侵袭相关的多种信号通路中的作用，让读者深入了解其中的分子机制。通过综合当前的研究结果，本综述强调了 LDLR 在肿瘤发生过程中的重要性，并探讨了其作为高级别胶质瘤治疗靶点的潜力。这里提出的集体见解有助于更深入地了解 LDLR 的多方面作用以及对生理和病理状态的影响，为肿瘤治疗开辟新途径。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

为了提高放射治疗（RT）对人乳头瘤病毒（HPV）阴性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的疗效，我们探索了针对铁死亡（一种受调节的细胞死亡过程）的靶向治疗。我们在接受 RT 的 HPV 阴性 HNSCC 患者中使用 Cox 比例风险模型开发了与铁死亡相关的基因特征。这种铁死亡相关基因特征 (FRGS) 是接受 RT 的 HPV 阴性 HNSCC 患者总生存期和无复发生存期的重要预测因子。 FRGS 的 B 亚型，其特征是铁死亡诱​​导剂 [核受体辅激活剂 4 (NCOA4) 和天然抗性相关巨噬细胞蛋白 2 同源物/二价金属转运蛋白 1 (NRAMP2/DMT1)] 的表达减少，以及抑制剂 [磷脂过氧化氢谷胱甘肽] 的表达增加过氧化物酶（GPX4）和铁蛋白重链（FTH1）]与较差的预后相关，可能表明铁死亡的抑制。此外，我们的体外和体内研究表明，他汀类药物（如阿托伐他汀和辛伐他汀）治疗可诱导铁死亡并使抗辐射的 HNSCC 细胞对辐射敏感，提高放射敏感性并可能增强对放疗的反应。此外，在异种移植模型中，他汀类药物和放疗的组合可显着减少肿瘤的发生。这些发现为通过靶向铁死亡和利用他汀类药物使肿瘤对 RT 诱导的细胞死亡敏感来加强 HPV 阴性 HNSCC 的治疗和改善预后提供了宝贵的见解。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌（CRC）患者具有较高的肿瘤突变负荷和肿瘤免疫原性，对免疫治疗表现出更高的反应率和更好的生存率。然而，部分 MSI-H CRC 患者仍然会出现不良的疾病结果。我们的目的是确定决定这些异质临床结果的肿瘤自主调节因子。癌症基因组图谱 (TCGA) 数据集用于识别 MSI-H CRC 患者预后不良的调节因子。建立了表达靶向调节因子的稳定 CRC 肿瘤克隆，以评估迁移和干性特性、免疫细胞脆弱性和细胞内 (CIC) 结构形成。 RNA 测序 (RNA-seq) 用于识别稳定的 CRC 肿瘤克隆中丰富的生物学途径。对福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) MSI-H CRC 标本进行临床病理学表征，以探索所涉及的潜在机制。我们发现，在生存结果较差的 MSI-H CRC 患者中，癌症/睾丸抗原家族 45 成员 A1 (CT45A1) 表达上调。表达 CT45A1 的微卫星稳定 (MSS) CRC 细胞显示出增强的迁移能力。然而，表达 CT45A1 的 MSI-H CRC 细胞（而非 MSS CRC 细胞）对自然杀伤 (NK) 细胞的细胞毒性表现出更高的抵抗力，并充当同型 CIC 结构中的外部细胞，防止外源或治疗性抗体进入内部 CRC 细胞。使用小分子抑制剂或针对肌球蛋白轻链激酶 (MYLK) 的短发夹 RNA (shRNA) 灭活 RHO-ROCK/MLCK-MLC2 信号传导可消除 NK 细胞耐药性并减少表达 CT45A1 MSI-H CRC 细胞的外细胞命运。在 MSI-H CRC 患者中，CT45A1 阳性肿瘤表现出 MLC2 磷酸化增加、外细胞命运增加和生存率降低。我们证明 CT45A1 会增强 MSI-H CRC 的晚期进展，而靶向 MLC2 磷酸化可能会增强 CT45A1 阳性 MSI-H CRC 患者的免疫治疗效果。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》