胶质母细胞瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，中位生存期仅超过 1 年。现有治疗方法未能使胶质母细胞瘤 (GBM) 患者获得缓解，原因是癌症干细胞 (CSC) 的存在，人们认为这些细胞在肿瘤的发生和进展中发挥着核心作用，并且是一种耐药细胞能够驱动肿瘤复发的储存库。事实上，“干性”本身的特性可能是造成治疗抵抗的原因。在这项研究中，我们发现了一种新型长非编码RNA (lncRNA)，即癌症干细胞相关的SOX2远端增强子(CASCADES)，它在神经胶质瘤CSC (GSC)中充当表观遗传调节因子。 CASCADE 在异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 野生型 GBM 中表达，并且在 GSC 中显着富集。 GSC 中 CASCADE 的敲低会导致以细胞和癌症特异性方式分化为神经元谱系。生物信息学分析表明，CASCADES 是 SOX2 的超级增强子相关 lncRNA 表观遗传调节因子。我们的研究结果表明，CASCADES 是 GSC 干性的关键调节因子，代表了破坏胶质母细胞瘤中 CSC 区室的新型表观遗传学和治疗靶点。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

人类疾病建模是生物医学研究的重要组成部分，旨在了解其发病机制并最终开发治疗方法。在这里，我们将描述中枢神经系统肿瘤模型，重点关注内在的中枢神经系统肿瘤。早在 20 年代就建立了脑肿瘤模型系统，利用化学致癌作用和对不同致癌物的系统分析，并在 20 世纪 50 年代和 1960 年代进行了更精细的组织学分析。当时的替代方法使用逆转录病毒致癌作用，允许更局部、以器官为中心的递送。这种方法产生的大多数肿瘤是高级别神经胶质瘤。虽然这些实验方法没有直接证明细胞起源，但肿瘤的定位和生长模式已经指出了大脑神经源性区域的起源。在 20 世纪 80 年代，转基因模型中癌基因的表达允许通过在组织特异性启动子下表达转基因来实现更有针对性的方法，而肿瘤抑制基因的组成型失活（“敲除”）通常会导致胚胎致死。这个限制通过设计 Cre-lox 系统得到了很好的解决，允许启动子特异性的、通常也是时间控制的基因失活。最近，CRISPR Cas9 技术的使用显着提高了基因表达或基因失活的实验灵活性，从而增加了啮齿动物模型用于发病机制研究和建立临床前模型的价值。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

基因表达的精确调控对于生物体的正常发育和维持体内平衡至关重要。研究表明，一些转录调节蛋白通过形成动态的、局部集中的组装体（称为冷凝物）来影响基因表达，而转录冷凝物的失调与多种癌症有关，例如尤文肉瘤和 AML [Wang Y et al. 2017]。 (2023) 自然化学生物学 19, 1223-1234;钱德拉 B 等人。 (2022) 癌症发现 12, 1152-1169]。组蛋白乙酰化“阅读器”11-19-白血病 (ENL) 中的突变已被证明在内源基因组靶标处形成离散的凝聚体，但目前尚不清楚 ENL 突变如何驱动肿瘤发生以及它是否与其凝聚体形成特性相关。刘等人。现在，使用条件敲入小鼠模型表明，ENL YEATS 结构域突变是 AML 真正的致癌驱动因素。这种突变的 ENL 在造血干/祖细胞中关键致白血病基因（包括 Meis1 和 Hoxa 簇基因）的基因组位点处形成凝聚物，通过诱变破坏凝聚物的形成会损害其染色质和致癌功能。此外，他们还表明，乙酰结合活性的小分子抑制可以取代致癌靶位点的 ENL 突变体凝聚物，并且这种抑制剂可显着损害体内突变 ENL 驱动的 AML 的发生和进展。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

尤文肉瘤是一种侵袭性儿科癌症，由 EWS::FLI1 融合蛋白驱动，该融合蛋白通过劫持 BAF 染色质重塑复合物来破坏基因表达。该机制的核心是生物分子缩合物的形成，由 EWS 的朊病毒样结构域 (PrLD) 和核心 BAF 亚基 ARID1A 介导。 ARID1A 是 EWS::FLI1 和 BAF 复合物之间的关键接口，其冷凝物形成能力对于驱动肿瘤生长的异常基因表达至关重要。冷凝物活性 ARID1A 的丧失会显着损害肿瘤进展，使其成为潜在的治疗靶点。然而，由于所涉及的相互作用的瞬态性，靶向冷凝物的形成具有挑战性，这使得有效抑制剂的开发变得复杂。这项工作强调了进一步研究旨在破坏尤文肉瘤和其他相关恶性肿瘤中凝结物形成的治疗策略的重要性。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

结直肠癌（CRC）筛查已被证明可以降低死亡率和该疾病的发病率。大多数 CRC 筛查项目均基于粪便免疫化学检测 (FIT)，但参与率较低。寻找血液蛋白生物标志物可以开发出更被接受的筛查测试。本系统评价的目的是比较最有前途的血清蛋白生物标志物的诊断潜力。 2010 年 1 月至 2023 年 12 月期间，PubMed 和 Web of Science 数据库进行了一项基于 PRISMA 指南的系统评价。其中包括评估用于 CRC 筛查的血液蛋白生物标志物的研究。收集每个生物标志物的敏感性、特异性和 ROC 曲线下面积。在 4685 项筛选研究中，有 94 项被考虑进行分析。其中大多数是病例对照研究，导致候选生物标志物的性能被高估。没有蛋白质生物标志物或生物标志物组合的性能似乎与 FIT 的性能相匹配。需要采用合适的设计和人群、测试新的检测技术或基于 FIT 与血清检测相结合的算法进行研究。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

HECT 型 E3 泛素 WWP1（也称为 NEDD4 样 E3 泛素蛋白连接酶 WWP1）在急性髓系白血病 (AML) 细胞中充当致癌因子。 AML 中的 WWP1 过度表达赋予白血病母细胞（异常的未成熟白细胞）增殖优势，并抵消细胞凋亡和分化。为了阐明 WWP1 致癌活性的分子基础，我们发现 WWP1 是 AML 细胞中硫氧还蛋白相互作用蛋白 (TXNIP) 介导的活性氧 (ROS) 产生的先前未知的负调节因子。 TXNIP 抑制硫氧还蛋白 (Trx) 的二硫键还原酶活性，损害其抗氧化功能，最终导致细胞氧化还原稳态破坏。此外，TXNIP 通过阻断葡萄糖摄取和代谢来限制细胞生长和存活。在这里，我们发现WWP1直接与TXNIP相互作用，从而促进其泛素依赖性蛋白酶体蛋白水解。因此，在 AML 母细胞中，响应 WWP1 失活而积累的 TXNIP 会降低 Trx 活性并增加 ROS 产生，从而诱导细胞氧化应激。 WWP1 耗尽的细胞中 ROS 生成增加，最终导致 DNA 链断裂和随后的细胞凋亡。与 WWP1 失活后 TXNIP 稳定一致，我们还观察到葡萄糖摄取和消耗均受到损害。因此，在 WWP1 耗尽的细胞中观察到的细胞死亡增加也可能是由于 TXNIP 积累导致的葡萄糖摄取和糖酵解通量的减弱所致。未来的研究需要确定 WWP1 过度表达的原始细胞中 TXNIP 依赖​​性的氧化还原稳态失调是否可能影响白血病细胞对化疗药物的反应。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

血管肉瘤是一种在血管或淋巴管中发生的癌症，由于其罕见性和侵袭性特征而提出了重大的临床挑战。几十年来临床结果没有改善，突出表明需要创新的治疗策略来治疗该疾病。在遗传学上，血管肉瘤表现出高度异质性和复杂性，并具有许多复发性突变。然而，最近的研究发现了解剖学和分子亚组中的一些共同特征。为了识别潜在的治疗漏洞，必须了解血管肉瘤的突变情况并将其与现有的研究该疾病的模型相结合。在这篇综述中，我们将总结从报告的血管肉瘤分子和解剖亚型基因组改变中获得的见解，讨论几个潜在的可操作靶点，并重点介绍该领域可用的临床前疾病模型。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

虽然无细胞液体活检（cfLB）方法提供简单且廉价的疾病监测，但基于细胞的液体活检（cLB）可以实现对系统疾病异质性和临床前模型开发的额外分子遗传学评估。我们研究了 62 名患有各种晚期癌症类型的患者的 71 份血液样本，并将富集的循环肿瘤细胞 (CTC) 置于类器官培养条件下。 CTC 衍生的肿瘤模型通过 DNA/RNA 测序和免疫组织化学以及功能药物测试进行表征。结果与原发肿瘤、转移瘤和 CTC 的分子特征相关； CTC 计数与疾病进展相关。在来自八种不同癌症类型的 52 个 CTC 计数呈阳性 (≥1) 的样本中，只有来自两名唾液腺癌 (SGC) 患者的 CTC 形成了肿瘤样培养物 (P = 0.0005)。一名 SGC 患者的纵向 CTC 计数密切反映了治疗期间的疾病进展，并且比临床影像更早地揭示了转移复发。多组学分析和功能性体外药物测试确定了潜在的耐药机制和药物脆弱性。我们的结论是，cLB 可能会在罕见、难以治疗的癌症（例如 SGC）的个性化管理中增加功能维度（遗传方法）。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

癌症可以通过耐药持久性 (DTP) 细胞亚群的出现，对 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (ALK-TKI) 治疗产生耐药性，这些细胞可以在最初的药物治疗中存活足够长的时间以获得遗传畸变。因此，DTP 细胞是潜在的治疗靶点。我们从患者来源的 ALK 非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系中生成了艾来替尼诱导的 DTP 细胞，并在抗癌化合物库 (TargetMol) 中筛选了 3114 种药物。我们发现磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶 GPX4 参与促进 DTP 细胞的存活。研究发现 GPX4 在 DTP 细胞中表达上调，并通过抑制活性氧 (ROS) 积累来促进细胞存活； GPX4 抑制剂阻断这种上调并促进 ROS 介导的细胞死亡。在 DTP 细胞中还发现了涉及表皮生长因子受体 (EGFR)/受体酪氨酸蛋白激酶 erbB-3 (HER3) 的激活旁路信号，并且 EGFR-TKI 加 ALK-TKI 联合治疗可增强 ROS 水平。与单独使用每种药物相比，ALK-TKI 加旁路途径抑制剂加 GPX4 抑制剂的三重组合更能抑制细胞生长并诱导细胞内 ROS 积累。 ALK 抑制加上激活旁路信号抑制加上 GPX4 抑制的联合治疗可能是 ALK NSCLC 患者的一种有效治疗策略，可防止 ALK-TKI 产生耐药性并导致肿瘤根除。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

通过亚硫酸氢盐处理的游离 DNA (cfDNA) 片段进行早期癌症诊断需要繁琐的数据分析程序。在这里，我们提出了一种基于深度学习的早期癌症拦截和诊断方法 (DECIDIA)，该方法可以仅通过亚硫酸氢盐处理的 cfDNA 测序片段实现准确的癌症诊断。 DECIDIA 依赖于基于 Transformer 的 DNA 片段表示学习和弱监督多实例学习来进行分类。我们在包含 5389 个样本的精选数据集上系统地评估了 DECIDIA 在癌症诊断和癌症类型预测方面的性能，这些样本包括结直肠癌 (CRC；n = 1574)、肝细胞细胞癌 (HCC；n = 1181)、肺癌 (n = 654）和非癌症对照（n = 1980）。通过区分癌症患者与无癌对照，DECIDIA 在 CRC 数据集的 10 倍交叉验证设置中实现了 0.980 的受试者工作曲线下面积 (AUROC)（95% CI，0.976-0.984），优于以下基准方法：基于甲基化强度。值得注意的是，尽管模型开发中没有使用 HCC 数据，但 DECIDIA 在外部独立 HCC 测试集上实现了 0.910 的 AUROC（95% CI，0.896-0.924），以区分 HCC 患者与无癌症对照。在癌症类型分类的设置中，我们观察到 DECIDIA 的微平均 AUROC 为 0.963（95% CI，0.960-0.966），总体准确度为 82.8%（95% CI，81.8-83.9）。此外，我们从原始测序读数中提取了四个序列特征，这些特征在癌症与对照以及不同癌症类型之间表现出差异模式。我们的方法代表了一种新的范式，旨在消除使用亚硫酸氢盐处理的 cfDNA 甲基组进行液体活检的繁琐数据分析程序。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》