肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

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子宫内膜样癌

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眼部黑色素瘤

Molecular Oncology

ElisaCarouge,Clémenc...

Functional interaction between receptor tyrosine kinase MET and ETS transcription factors promotes prostate cancer progression.

Molecular Oncology

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，预后相对良好。然而，当它扩散到骨头时，存活率急剧下降。骨转移的发展使患者罹患侵袭性前列腺癌，这是男性死亡的主要原因。而且，骨转移是无法治愈的，而且非常痛苦。肝细胞生长因子受体 (MET) 和编码 E26 转化特异性 (ETS) 转录因子的基因融合均参与该疾病的进展。尤其是 ETS 基因融合体能够诱导前列腺癌细胞的迁移和侵袭特性，而 MET 受体通过其信号级联反应能够激活转录因子的表达。 MET 信号传导和 ETS 基因融合与高级别前列腺癌密切相关。然而，这些因素在前列腺癌进展中的相互作用尚未得到研究。在这里，我们使用晚期前列腺癌的细胞模型表明，ETS 易位变体 1 (ETV1) 和转录调节因子 ERG (ERG) 转录因子（ETS 家族成员）可促进肿瘤特性，而 MET 信号传导的激活可增强这些作用。通过在人源化肝细胞生长因子 (HGF) 小鼠模型中使用特定的 MET 酪氨酸激酶抑制剂，我们还确定 MET 活性是 ETV1/ERG 介导的肿瘤生长所必需的。最后，通过进行比较转录组分析，我们确定了可以在这些细胞过程中发挥相关作用的靶基因。因此，我们的结果首次在前列腺癌模型中证明了 ETS 转录因子（ETV1 和 ERG）与 MET 信号传导之间的功能性相互作用，这种相互作用赋予了更具侵袭性的特性，并突出了这种联合作用的分子特征特征。© 2024 ）。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

Molecular Oncology

TessaSSeale,LiLi,JKy...

Targeting rapid TKI-induced AXL upregulation overcomes adaptive ERK reactivation and exerts antileukemic effects in FLT3/ITD acute myeloid leukemia.

Molecular Oncology

携带 FMS 相关受体酪氨酸激酶 3 内部串联重复 (FLT3/ITD) 突变的急性髓系白血病 (AML) 患者预后较差，FLT3 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的治疗受到耐药机制的阻碍。其中一种机制被称为适应性抵抗，其中下游信号通路在初始抑制后重新激活。过去的研究表明，FLT3/ITD 细胞通过在持续抑制 FLT3 的 24 小时内重新激活细胞外信号调节激酶 (ERK) 信号而经历适应性抵抗。我们研究了导致这种 ERK 重新激活的机制，并假设靶向酪氨酸蛋白激酶受体 UFO (AXL)（另一种与癌症抵抗力有关的受体酪氨酸激酶）可能会克服适应性 ERK 重新激活。实验表明，在开始 TKI 治疗几小时后，FLT3/ITD 细胞系中的 AXL 就会上调并被激活。 AXL 抑制与 FLT3 抑制相结合，可减少 ERK 信号反弹，并比单独使用任一治疗发挥更大的抗白血病作用。最后，我们观察到患者样本中发生 TKI 诱导的 AXL 上调，并且 AXL 和 FLT3 的联合抑制增加了我们体内模型中的疗效。总而言之，这些数据表明 AXL 在 FLT3/ITD AML 的适应性抵抗中发挥作用，并且 AXL 和 FLT3 联合抑制可能会改善 FLT3/ITD AML 患者的预后。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

Molecular Oncology

SatoruMiyazaki,Masat...

Targeting KRAS-mutant pancreatic cancer through simultaneous inhibition of KRAS, MEK, and JAK2.

Molecular Oncology

在 sotorasib 开发出来之前，Kirsten 大鼠肉瘤 (KRAS) 致癌基因被认为是“不可成药的”，sotorasib 是一种 KRASG12C 选择性抑制剂，对肺癌显示出良好的效果。 MRTX1133是一种新型KRASG12D抑制剂，尽管单独使用时对胰腺癌的作用有限，但在基础研究中已显示出有希望的结果。因此，迫切需要寻找可与KRAS抑制剂联合使用的有效药物。在这项研究中，我们发现服用 KRAS 抑制剂 sotorasib 或 MRTX1133 上调 STAT3 磷酸化并通过反馈反应重新激活 ERK。添加MEK抑制剂trametinib和JAK2抑制剂fedratinib成功逆转了这种效应，并在体外和体内产生了显着的生长抑制。对 sotorasib 和 MRTX1133 耐药细胞的分析表明，曲美替尼加 fedratinib 可逆转对 sotorasib 或 MRTX1133 的耐药性。这些发现表明，JAK2 介导的通路和 MAPK 通路的重新激活可能在胰腺癌对 KRAS 抑制剂的耐药性中发挥关键作用。因此，同时抑制 KRAS、MEK 和 JAK2 可能是针对 KRAS 突变胰腺癌的创新治疗策略。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

Molecular Oncology

BiancaKöhler,EmilyBr...

Unraveling the metastasis-preventing effect of miR-200c in vitro and in vivo.

Molecular Oncology

晚期乳腺癌以及导致癌细胞存活的无效治疗可能导致这些恶性细胞从原发肿瘤扩散到远处器官。最近的研究表明，microRNA 200c (miR-200c) 可以阻碍侵袭-转移级联的某些步骤。然而，目前尚不清楚仅 miR-200c 表达是否足以阻止乳腺癌细胞转移形成。因此，我们进行了异种移植小鼠实验，在 MDA-MB 231 细胞中诱导 miR-200c 表达。对肺、肝、脑和脾等多种器官转移部位的离体分析显示，表达 miR-200c 的肿瘤小鼠的转移负担显着降低。转移形成的基本先决条件是癌细胞的运动及其迁移。因此，我们利用具有转基因 miR-200c 表达的 MDA-MB 231 和 MCF7 细胞系统分析了 miR-200c 对体外集体和单细胞迁移的影响。对集体细胞迁移的分析揭示了 miR-200c 表达改变的细胞的汇合依赖性运动。此外，划痕实验显示 miR-200c 阴性细胞更容易离开细胞簇。使用 Transwell 实验验证了集体和单细胞迁移的中间阶段，结果显示 miR-200c 阳性细胞的迁移减少。最后，为了测量单细胞水平的迁移，对哑铃形微图案进行了一种新的测定，结果表明 miR-200c 关键地决定了有限的细胞运动。所有这些结果表明，miR-200c 的单独表达会阻碍体内转移形成和体外迁移，并强调 miR-200c 作为乳腺癌的转移抑制因子。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

Molecular Oncology

FleurMGCornelissen,Z...

The translatome of glioblastoma.

Molecular Oncology

胶质母细胞瘤（GB）是最常见和最具侵袭性的脑肿瘤，对当前疗法表现出内在抵抗力，导致临床结果不佳。癌症进展部分归因于驱动癌细胞生长的蛋白质翻译机制的失调。在这项研究中，我们展示了 GB 的翻译组景观作为宝贵的数据资源。使用核糖体分析和信使 RNA (mRNA) 测序对八个患者来源的 GB 球培养物 (GSC) 进行了分析。我们通过翻译组和转录组水平的差异表达分析研究了细胞系间的差异。在 30 和 60 分钟时评估放疗后的转化变化。非编码 RNA (ncRNA) 的翻译使用内部和公共质谱 (MS) 数据进行验证，而 RNA 表达则通过定量 PCR (qPCR) 进行确认。我们的研究结果表明，核糖体测序提供了比 MS 或转录分析更详细的信息。 GSC 之间的转录相似性与翻译相似性相关，与先前定义的亚型（如原神经亚型和间充质亚型）一致。此外，我们在编码和非编码 mRNA 区域中发现了广泛的开放阅读框类型，包括长非编码 RNA (lncRNA) 和正在进行主动翻译的假基因。 ncRNA 到肽的翻译由内部数据和外部 MS 数据独立证实。我们还观察到组蛋白（下调）和剪接因子（上调）的翻译调节发生在放射治疗的反应中。这些数据为全基因组蛋白质合成提供了新的见解，识别了正常和放射治疗条件下 GB 中的翻译调控基因和替代翻译起始位点，为 GB 研究提供了丰富的资源。需要对放疗后差异表达基因进行进一步的功能验证。了解 GB 中的翻译控制可以揭示机制见解并识别当前未知的生物标志物，最终增强这种侵袭性脑癌的诊断和治疗。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

Molecular Oncology

Nongenetic evolution of the tumor: from challenges to new therapeutic opportunities.

Molecular Oncology

癌细胞的改变和适应能力对确定治疗方案提出了严峻的挑战。人们从遗传学角度对肿瘤进化进行了广泛的研究，以指导临床医生根据患者的突变谱选择最合适的治疗方案。然而，一些研究报告称，肿瘤可以在不改变其基因组成的情况下进化到更具侵袭性的阶段或对治疗产生耐药性。事实上，一些细胞内在和细胞外在的机制有助于肿瘤的进化。在这个观点中，我重点关注染色质、表观遗传和转录变化如何促进肿瘤进化，从而使癌细胞转变为不同的细胞状态并绕过对治疗的反应。尽管肿瘤非遗传进化更难追踪和预测，但了解其原理可能会带来新的治疗机会。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

Molecular Oncology

LixiuXu,JinqiuLi,Jun...

Combined spatially resolved metabolomics and spatial transcriptomics reveal the mechanism of RACK1-mediated fatty acid synthesis.

Molecular Oncology

快速增殖的癌细胞中的脂质代谢发生改变，其中脂肪酸 (FA) 用于合成鞘脂和甘油磷脂，以产生细胞膜和信号分子。活化 C 激酶 1 的受体（RACK1；也称为小核糖体亚基蛋白）是一种参与信号传导途径的细胞内支架蛋白。这种脂质代谢是否受 RACK1 调节尚不清楚。在这里，整合的空间解析代谢组学和空间转录组学揭示了宫颈癌（CC）样本中脂质的积累与 RACK1 的过度表达相关，并且 RACK1 促进了 CC 细胞中的脂质合成。染色质免疫沉淀验证了甾醇调节元件结合蛋白 1 (SREBP1) 与乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 和脂肪酸合酶 (FASN) 启动子的结合。 RACK1 通过上调甾醇调节元件结合转录因子 1 (SREBP1) 以及脂肪生成基因 FASN 和 ACC1 的表达来增强 FA 从头合成。免疫共沉淀和蛋白质印迹显示，RACK1 与蛋白激酶 B (AKT) 相互作用，激活 AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)/SREBP1 信号通路，促进 FA 合成。细胞增殖和凋亡实验表明，RACK1 调节的 FA 合成是 CC 进展的关键。因此，RACK1通过AKT/mTOR/SREBP1信号通路增强脂质合成，促进CC细胞的生长。 RACK1 可能成为 CC 的治疗靶点。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

MOLECULAR NEUROBIOLOGY

YiZhang,YongTang,Pet...

Modification of Neural Circuit Functions by Microglial P2Y6 Receptors in Health and Neurodegeneration.

MOLECULAR NEUROBIOLOGY

由神经元和神经胶质细胞组成的神经回路有助于建立中枢神经系统的所有功能。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，具有 UDP 敏感的 P2Y6 受体 (P2Y6R)，可调节个体发育过程中过度突触的吞噬/修剪，并在成年期间以活动依赖性方式细化突触。此外，这种类型的受体在原发性（阿尔茨海默病、帕金森病、神经性疼痛）和继发性（癫痫、缺血性、机械性或辐射引起的）神经变性中起着决定性作用。 P2Y6R 控制的一系列小胶质细胞细胞因子，例如白细胞介素 IL-1β、IL-6、IL-8 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，会导致神经炎症，从而导致神经变性。因此，P2Y6Rs 的小分子拮抗剂和该受体的基因敲除提供了减轻炎症引起的神经系统疾病的可行方法，但也可能干扰突触回路的调节。本综述旨在研究 P2Y6R 在小胶质细胞中的双重作用，既通过靶向吞噬作用塑造神经回路，又通过多种转导机制促进神经炎症，从而促进神经退行性疾病。© 2024。作者。

MOLECULAR NEUROBIOLOGY

YunhuiXia,JunhanChen...

Embryonic 6:2 Fluorotelomer Alcohol Exposure Disrupts the Blood‒Brain Barrier by Causing Endothelial‒to‒Mesenchymal Transition in the Male Mice.

MOLECULAR NEUROBIOLOGY

6:2 氟调聚物醇 (6:2 FTOH) 是用于制造短链多氟烷基物质和全氟烷基物质的原料。我们之前的研究表明，妊娠期暴露于 6:2 FTOH 会损害后代的血脑屏障 (BBB) 功能，并伴有焦虑样行为和学习记忆缺陷。本研究的目的是进一步探讨母体暴露于 6:2 FTOH 导致子代小鼠 BBB 功能受损的具体机制。从妊娠第 8.5 天直至分娩，怀孕小鼠口服不同剂量的 6:2 FTOH（0、5、25 和 125 mg/kg/天）。这些结果证实母体 6:2 FTOH 暴露会损害 BBB 功能并扰乱大脑免疫微环境。随后的研究表明，子代脑微血管内皮的内皮间质转化（EndMT）可能是介导血脑屏障功能破坏的机制。机制研究表明，接触 6:2 FTOH 通过肿瘤坏死因子-α/细胞外信号调节激酶 1/2 信号通路上调 ETS 原癌基因 1 (ETS1) 表达，介导能量代谢紊乱，导致肌动蛋白受损动力学并随后触发 EndMT 表型。这是第一个发现，表明妊娠期 6:2 FTOH 暴露通过 ETS1 介导的脑微血管内皮细胞的 EndMT 导致 BBB 功能受损，可能为神经发育障碍的环境起源提供新的见解。© 2024。作者，获得 Springer Science Business Media, LLC（Springer Nature 的一部分）的独家许可。

MOLECULAR NEUROBIOLOGY

JianguoLi,XinhongWu,...

Understanding the Antidepressant Mechanisms of Acupuncture: Targeting Hippocampal Neuroinflammation, Oxidative Stress, Neuroplasticity, and Apoptosis in CUMS Rats.

MOLECULAR NEUROBIOLOGY

抑郁症被全球公认为最难治的疾病之一，其复杂性和多样性使得治疗极具挑战性。针灸已被证明对各种精神疾病有有益的作用。然而，针灸抗抑郁作用（尤其是抑郁症）的潜在机制仍然难以捉摸。因此，本研究旨在探讨针灸对慢性不可预测性应激（CUMS）诱导的大鼠抑郁症状的影响，并进一步阐明其潜在的分子机制。除对照组外，所有大鼠每天均暴露于两种应激源的 CUMS 下，持续 28 天。 CUMS 前一小时，对大鼠进行针灸、电针、假针灸或氟西汀（2.1 mg/kg）治疗。依次进行行为测试和生物学检测方法来评估大鼠的抑郁样表型。这项研究的结果表明，针灸疗法可以有效改善 CUMS 引起的大鼠抑郁样行为。此外，针灸对 CUMS 引起的丙二醛（MDA）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、脑源性神经营养因子 (BDNF)、环 AMP 反应元件结合蛋白 (CREB)、突触后密度 95 (PSD95)、γ-氨基丁酸(GABA) 和乙酰胆碱 (ACh)。此外，我们的研究结果表明，针灸还可以调节 CUMS 大鼠海马中的 ERK 和 Caspase-3 凋亡途径。这项研究表明，针灸可能通过调节海马神经炎症反应、氧化应激水平、细胞凋亡过程和增强突触可塑性发挥潜在的预防作用。© 2024。作者。