肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

MOLECULAR ECOLOGY

KashaStrickland,Menn...

Adaptive potential in the face of a transmissible cancer in Tasmanian devils.

MOLECULAR ECOLOGY

新发传染病（EID）不仅会导致野生动物数量灾难性下降，还会产生可能导致快速进化反应的选择压力。其中一种 EID 是塔斯马尼亚袋獾的袋獾面部肿瘤病 (DFTD)。 DFTD 几乎总是致命的，并且使个体的平均寿命缩短了约 2 年，可能导致对降低疾病易感性的性状进行强烈选择，但种群数量下降也使塔斯马尼亚袋獾容易受到近交衰退的影响。我们分析了塔斯马尼亚州菲欣纳半岛塔斯马尼亚袋獾种群持续研究的 22 年数据，目的是 (1) 通过估计 DFTD 与体型特征之间的表型和遗传相关性，确定 DFTD 是否可能导致体型选择。 2) 估计对 DFTD 易感性的加性遗传方差，以及 (3) 研究体型特征或对 DFTD 的易感性是否受到近交抑制。我们发现头部宽度和 DFTD 易感性之间存在正表型关系，但这并没有遗传相关性的支持。相反，我们发现体重和 DFTD 易感性之间存在负表型关系，并且有证据表明 DFTD 易感性和体重之间存在负遗传相关性。对 DFTD、头宽和体重的易感性存在加性遗传变异，但没有证据表明这些性状存在近交衰退。这些结果表明，塔斯马尼亚恶魔有可能对 DFTD 做出适应性反应，尽管实现的进化反应将进一步取决于 DFTD 本身的进化。© 2024 作者。约翰·威利出版的《分子生态学》

JoydebSinha,JanFNick...

The H3.3K36M oncohistone disrupts the establishment of epigenetic memory through loss of DNA methylation.

组蛋白 H3.3 在肿瘤中经常发生突变，其中赖氨酸 36 突变为蛋氨酸 (K36M) 是软骨母细胞瘤的标志。虽然已知 H3.3K36M 会改变表观遗传景观，但其对基因表达动态的影响仍不清楚。在这里，我们使用合成报告基因来测量 ZNF10 Krüppel 相关盒 (KRAB) 结构域招募后 H3.3K36M 对沉默和表观遗传记忆的影响，KRAB 结构域是人类最大类抑制因子的一部分，与 H3K9me3 沉积相关。我们发现 H3.3K36M 会降低 H3K36 甲基化并增加组蛋白乙酰化，导致 KRAB 释放几周后表观遗传记忆和启动子甲基化减少。我们提出了一种建立和维持表观遗传记忆的模型，其中 H3K36 甲基化途径对于维持组蛋白脱乙酰化并将 H3K9me3 结构域转化为 DNA 甲基化以实现稳定的表观遗传记忆是必需的。我们的定量模型可以为致癌机制提供信息并指导表观遗传编辑工具的开发。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

XiaohuiLin,DipikaGup...

Inactive Parp2 causes Tp53-dependent lethal anemia by blocking replication-associated nick ligation in erythroblasts.

聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 1 和 2 酶抑制剂 (PARPi) 是有前景的癌症治疗方法。但最近，它们的使用受到无法解释的严重贫血和治疗相关白血病的阻碍。除了酶抑制之外，PARPi 还在 DNA 损伤处捕获 PARP1 和 2。在这里，我们报告说，与正常发育的 Parp2-/- 小鼠不同，表达催化失活 Parp2（E534A 和 Parp2EA/EA）的小鼠在子宫内会出现 Tp53 和 Chk2 依赖性红细胞生成衰竭，这与 Lig1-/- 小鼠相似。虽然 DNA 损伤主要激活 PARP1，但我们证明 DNA 复制会强力激活 PARP2。 PARP2 被 5'-磷酸化切口 (5'p-切口) 选择性招募和激活，包括冈崎片段之间的切口，由连接酶 1 (Lig1) 和 Lig3 解析。失活的 PARP2（而非其活性形式或缺失）会阻碍 Lig1 和 Lig3 介导的连接，导致剂量依赖性复制叉塌陷，这对具有超快复制叉的红细胞不利。 PARP2 5'p 缺口处的这种 PARylation 依赖性结构功能解释了 PARP2 失活对红细胞生成的不利影响，揭示了 PARPi 诱导的贫血和 TP53/CHK2 丢失的选择。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

ChiaraGrelloni,Raffa...

BRCA1 levels and DNA-damage response are controlled by the competitive binding of circHIPK3 or FMRP to the BRCA1 mRNA.

环状 RNA (circRNA) 是共价闭合 RNA 分子，在真核生物中广泛表达，并在包括癌症在内的多种病理学中失调。许多研究指出它们作为 microRNA (miRNA) 和蛋白质海绵的活性；然而，我们提出了一种基于 circRNA-mRNA 相互作用的功能来调节 mRNA 的命运。我们发现，与肿瘤广泛相关的 circHIPK3 在体内通过人类癌细胞的反向剪接区域直接与 BRCA1 mRNA 相互作用。这种相互作用通过竞争脆性 X 智力迟钝 1 蛋白 (FMRP) 的结合来增加 BRCA1 翻译，我们将其确定为 BRCA1 翻译抑制蛋白。 CircHIPK3 的耗竭或 circRNA-mRNA 相互作用的破坏会降低 BRCA1 蛋白水平并增加 DNA 损伤，使几种癌细胞对 DNA 损伤诱导剂敏感，并使它们容易受到合成致死的影响。此外，用锁核酸 (LNA) 阻断 FMRP 与 BRCA1 mRNA 的相互作用可恢复 BRCA1 半合子乳腺癌细胞中的生理蛋白水平，强调了这种 circRNA-mRNA 相互作用在调节 DNA 损伤反应中的重要性。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

EvgenyDeforzh,Prakas...

HOXDeRNA activates a cancerous transcription program and super enhancers via genome-wide binding.

长链非编码 RNA (lncRNA) 在恶性细胞转化中的作用仍然难以捉摸。我们之前发现了一种增强子相关的lncRNA，LINC01116（名为HOXDeRNA），作为将人星形胶质细胞转化为神经胶质瘤样细胞的转化因子。我们结合使用 CRISPR 编辑、RNA 纯化染色质分离和测序 (ChIRP-seq)、RNA-基因组相互作用原位作图 (iMARGI)、染色质免疫沉淀测序 (ChIP-seq)、HiC 和 RNA/DNA FISH发现 HOXDeRNA 直接与分布在整个基因组中的 35 个神经胶质瘤特异性转录因子 (TF) 启动子内的 CpG 岛结合，包括关键干细胞 TF SOX2、OLIG2、POU3F2 和 ASCL1，将它们从 PRC2 抑制中解放出来。该过程需要独特的 RNA 四链体结构和 HOXDeRNA 的其他片段，分别与 EZH2 和 CpG 相互作用。随后的转化激活多个癌基因（例如 EGFR、miR-21 和 WEE1），由 SOX2 和 OLIG2 依赖性神经胶质瘤特异性超级增强子驱动。这些结果有助于重建星形胶质细胞转化过程中的事件序列，突出了 HOXDeRNA 的中心全基因组活性，并表明在异质性和多因素神经胶质瘤发生中存在共享的 RNA 依赖性机制。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

SangJoonWon,YuxiangZ...

Redirecting the pioneering function of FOXA1 with covalent small molecules.

先锋转录因子 (TF) 结合并打开封闭的染色质，促进参与基因激活或抑制的其他调控因子的参与。先锋转录因子缺乏化学探针，这阻碍了它们在细胞中的机制研究。在这里，我们报告了亲电化合物的化学蛋白质组学发现，这些化合物能够立体选择性地、位点特异性地结合先锋 TF 叉头盒蛋白 A1 (FOXA1) 的叉头 DNA 结合域内的半胱氨酸 (C258)。我们发现这些共价配体以 DNA 依赖性方式与 FOXA1 发生反应，并迅速重塑其在前列腺癌细胞中的先驱活性，这反映在 FOXA1 结合在基因组中的重新分布以及染色质可及性的定向相关变化。基序分析支持一种机制，即配体通过加强与预测接近 C258 的次优序列的相互作用来放松 FOXA1 的典型 DNA 结合偏好。我们的研究结果揭示了 FOXA1 具有惊人的可塑性，可通过小分子控制其开创性功能。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

JungSeungNam,MayaSDi...

Hydrogen sulfide: A whiff of trouble for cancer cell survival.

硫化氢 (H2S) 可以通过在选定的半胱氨酸残基上对蛋白质进行翻译后过硫化来调节生物过程。在本期《分子细胞》中，Zheng 等人1 将酶 SAHH 鉴定为 H2S 底物，过硫化后会破坏同型半胱氨酸代谢并使肺癌细胞对铁死亡敏感。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

SadaakiNishimura,Jua...

Opposing regulation of the STING pathway in hepatic stellate cells by NBR1 and p62 determines the progression of hepatocellular carcinoma.

肝细胞癌 (HCC) 源自慢性炎症，肝星状细胞 (HSC) 的激活通过塑造促肿瘤微环境而发挥作用。这一过程的关键是 p62，其失活会导致肝癌发生增强。在这里，我们发现 p62 通过促进 HSC 中三联基序蛋白 32 (TRIM32) 的 STING 泛素化来激活干扰素 (IFN) 级联。 p62 是 BRCA1 基因 1 (NBR1) 和 STING 的结合邻居，通过取代 NBR1 触发 IFN 级联，而 NBR1 通常会阻止 TRIM32 与 STING 的相互作用及其随后的激活。此外，NBR1 还通过促进 STING 运输到内体-溶酶体区室进行不依赖自噬的降解来拮抗 STING。与功能相关的是，NBR1 缺失通过拯救受抑制的 STING-IFN 通路，完全恢复 p62 缺陷型 HSC 的促肿瘤功能，从而增强 CD8 T 细胞介导的抗肿瘤反应。因此，NBR1 通过促进 STING/IFN 通路，成为 HSC 中 p62 缺陷的综合脆弱性，从而增强抗肿瘤 CD8 T 细胞反应，抑制 HCC 进展。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE

FabioPenna,GiacomoRu...

Immunomodulation: A new approach to cancer cachexia, potentially suitable for aging.

MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE

癌症恶病质是合并症的典型例子，发生在大多数癌症患者中。它是肿瘤生长和相关炎症/免疫反应的直接结果。抗癌治疗可能会加剧恶病质，常常导致剂量限制和/或治疗延迟或停止。癌症恶病质的发病机制仍不清楚，包括营养、代谢、激素和免疫成分。肿瘤塑造免疫反应以使其发挥自身优势的能力现已被广泛接受，而这种改变的免疫反应可能在恶病质发作中发挥作用的可能性仍然是一个不确定的问题。事实上，大多数关于恶病质的免疫相关研究主要集中在促炎介质上，几乎完全忽视了免疫细胞之间的相互作用和周围组织的稳态。本综述概述了癌症恶病质中发生的免疫系统失调，重点关注主要为刺激抗癌免疫反应而开发的免疫调节策略也可能有助于对抗恶病质。癌症和恶病质是衰老过程中常见的合并症。沿着这条线，癌症和衰老相关的肌肉萎缩可能在同一患者中共存。由于这两种疾病具有一些共同的潜在机制，因此讨论了免疫调节对衰老性肌肉减少症的潜在有效性。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE

KathleenDuffin,RodTM...

Impacts of cancer therapy on male fertility: Past and present.

MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE

在过去的二十年中，癌症治疗的进步显着提高了生存率，特别是儿童癌症。尽管如此，由于许多癌症治疗方案具有性腺毒性，许多治疗方法仍存在降低未来生育潜力的巨大风险，这证明了针对儿童和成年癌症患者的生育力保存计划的合理性。为了确保提供生育力保存和治疗后不孕的实际机会之间的平衡，制定了指导方针。然而，鉴于许多癌症治疗计划的多方面方法不断发展，评估治疗后不孕的实际风险仍然具有挑战性。这篇综述讨论了过去 20 年癌症治疗的演变，并试图评估其对治疗后生育能力的影响。总体而言，癌症治疗方案已从广泛杀死快速分裂细胞转向更具针对性的治疗，总体上减少了附带损害。尽管在降低总体毒性方面已经取得了进展，但不幸的是，这并不会自动转化为降低性腺毒性。因此，当前的生育力保存计划仍然是癌症护理的重要组成部分。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。