表观遗传和代谢重编程改变是肿瘤的两个重要特征，其可逆的空间和时间调节是癌发生的独特标志。表观遗传学专注于DNA序列之外的基因调控机制，是肿瘤治疗的新切入点。此外，代谢重编程驱动肝细胞癌（HCC）的发生和进展，凸显了代谢在这种疾病中的重要性。探索肿瘤代谢重编程与表观遗传修饰之间的相互调控关系已成为当前肿瘤代谢研究的热点方向之一。由于病毒病因已被代谢功能障碍相关的脂肪性肝病 (MASLD) 诱发的 HCC 所取代，因此迫切需要探索将它们与肝癌发生联系起来的复杂分子途径。然而，表观遗传修饰和代谢重编程之间的异常串扰如何影响 MASLD 诱导的 HCC 缺乏全面的了解。更好地了解它们之间的联系对于改善 HCC 治疗策略是必要且紧迫的。因此，本综述研究了 MASLD 诱导的 HCC 背景下分子致癌的相互交织的景观，重点关注 MASLD 诱导的 HCC 发展中异常表观遗传改变和代谢重编程的调节机制以及它们之间的相互作用，同时更新了当前的进展代谢和基于表观遗传修饰的 HCC 治疗药物。

胃癌（GC）是一种常见的恶性肿瘤，给全球患者护理带来了挑战。错配修复（MMR）系统是一种高度保守的DNA修复机制，可在复制过程中保护基因组的完整性。错配修复 (dMMR) 缺陷会导致微卫星序列中遗传错误的积累增加，从而导致微卫星不稳定性高 (MSI-H) 表型的发展。大多数 MSI-H/dMMR GC 偶尔出现，主要是由于 MutL 同源物 1 (MLH1) 表观遗传沉默所致。与微卫星稳定 (MSS)/熟练 MMR (pMMR) GC 不同，MSI-H/dMMR GC 相对罕见，代表一种独特的亚型，具有基因组不稳定、高体细胞突变负担、良好的免疫原性、对治疗的不同反应和预后。由于高新抗原负荷、突出的肿瘤浸润淋巴细胞和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 过表达，dMMR/MSI-H 状态是免疫检查点抑制剂 (ICIs) 治疗的强有力的预测生物标志物。然而，一部分 MSI-H/dMMR GC 患者并未从免疫治疗中受益，这凸显了对预测生物标志物和耐药机制进行进一步研究的必要性。本综述全面概述了 MSI-H/dMMR GC 的临床、分子、免疫原性和治疗方面，重点关注 ICI 在免疫治疗中的影响及其作为新辅助治疗的潜力。了解 MSI-H/dMMR GC 分子和免疫学特征的复杂性和多样性将推动未来精准医学开发更有效的治疗策略和分子靶标。© 2024。作者。

急性髓系白血病（AML）是一种以血液和骨髓浸润为特征的血液系统恶性肿瘤，缓解率低，复发率高。目前的研究表明，I类HDAC抑制剂可以下调抗凋亡蛋白，导致AML细胞凋亡。在本研究中，我们对海洋细胞毒素 Santacruzamate A (SCA) 进行了结构修饰，这种化合物以其对 HDAC 的抑制活性而闻名，从而开发了一系列新型有效的 I 类 HDAC 酰肼抑制剂。代表性的基于酰肼的化合物 25c 作为单一药物在 AML 细胞中表现出浓度依赖性的细胞凋亡诱导作用。此外，当与用于 AML 治疗的临床 Bcl-2 抑制剂 Venetoclax 联合使用时，25c 表现出协同抗 AML 作用。与单一疗法相比，这种组合导致抗凋亡蛋白 Mcl-1 和 Bcl-xL 更显着下调，同时促凋亡蛋白 cleaved-caspase3 和 DNA 双链断裂生物标志物 γ-H2AX 显着上调。这些结果凸显了 25c 作为 AML 治疗有前景的先导化合物的潜力，特别是与 Venetoclax 联合使用时。

TRAF6 是一种 E3 泛素连接酶，在细胞信号传导中发挥着至关重要的作用。已知MMP参与肿瘤转移，TRAF6通过与BSG结合诱导MMP-9表达。然而，在不破坏 RING 结构域的情况下抑制 TRAF6 的泛素酶活性是一个挑战，需要进一步研究。为了解决这个问题，我们进行了基于计算机的药物筛选，以确定潜在的 TRAF6 抑制剂。我们使用基于抑制剂 EGCG（以其抗肿瘤特性而闻名）的配体-受体复合药效团筛选了 52,765 种海洋化合物。将405个分子与TRAF6进行分子对接后，选择了6种化合物进行进一步分析。通过替换非结合化合物的片段并进行二次对接，我们鉴定了两个有前途的分子CMNPD9212-16和CMNPD12791-8，它们具有很强的结合活性和良好的药理学特性。 ADME 和毒性预测证实了它们作为 TRAF6 抑制剂的潜力。分子动力学模拟表明，CMNPD12791-8 与目标蛋白保持稳定的结构，与 EGCG 相当。因此，CMNPD12791-8有望作为TRAF6的潜在抑制剂来抑制肿瘤生长和转移。

肝细胞癌（HCC）是一种高度恶性肿瘤，其特点是起病隐匿、进展迅速，治疗选择有限。一种治疗方式，嵌合抗原受体（CAR）修饰的自然杀伤（NK）细胞免疫疗法，已显示出治疗各种癌症的希望。在这项研究中，我们开发了两种GPC3特异性CAR-NK-92细胞系（GPC3-CAR-NK），并探讨了它们治疗HCC的抗肿瘤功效。 GPC3 HCC 细胞与开发的 GPC3-CAR-NK 细胞共培养后，产生了显着水平的细胞因子产生和体外细胞毒性。具有NK细胞特异性信号结构域的GC33-G2D-NK细胞比含有T细胞特异性信号结构域的GC33-CD28-NK细胞表现出更好的激活和杀伤能力。此外，GC33-G2D-NK 细胞可有效消除细胞来源的异种移植和患者来源的异种移植小鼠模型中的肿瘤。在腹部转移模型中，腹腔递送的GC33-G2D-NK细胞比静脉注射的细胞表现出更好的抗肿瘤能力。最后，微波消融与 GC33-G2D-NK 细胞给药相结合，在消融肿瘤中显示出比单独治疗更大的 CAR-NK 浸润和肿瘤消退。这些发现表明，GPC3-CAR-NK 细胞的施用可能是治疗 HCC 的潜在策略，区域递送或其与微波消融的组合可能会优化其对抗 HCC 的功效，并可能具有转化价值。© 作者2024 年。由牛津大学出版社代表白细胞生物学学会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

冷肿瘤缺乏抗肿瘤免疫力并且对治疗有抵抗力，这是癌症医学的一个重大挑战。由于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用，这种形式的肿瘤对免疫治疗、放疗和化疗的反应较低。冷肿瘤免疫细胞浸润低，共抑制分子高表达，如免疫检查点和免疫抑制分子。因此，针对冷肿瘤中的TME并重塑免疫可以提高治疗后肿瘤抑制的机会。然而，肿瘤基质阻止炎症细胞的浸润并阻碍多种分子和药物的渗透。纳米颗粒是一种有趣的工具，用于输送免疫调节剂并将冷肿瘤转变为热肿瘤。在这篇综述文章中，我们讨论了负载不同药物和产品的纳米颗粒调节 TME 和增强免疫细胞浸润的能力的机制。我们还关注基于纳米粒子的冷肿瘤转热肿瘤策略的设计和开发的最新进展。这些包括使用纳米粒子来靶向递送免疫调节剂，例如细胞因子、小分子和检查点抑制剂，以及用于化疗药物和免疫调节剂的共同递送。此外，我们还讨论了纳米粒子在增强癌症疫苗和细胞疗法的功效以克服治疗耐药性方面的潜力。© 2024。作者获得 Federación de Sociedades Españolas de Oncología (FESEO) 的独家许可。

Moesin (MSN) 缺乏症是最近报道的一种联合免疫缺陷病，迄今为止报道的病例很少。我们描述了一位患有导致 MSN 缺陷的新突变和新表型的中国患者。收集了临床和免疫学数据。进行全外显子组测序来鉴定基因突变。通过流式细胞术测定MSN蛋白表达以及T细胞增殖和活化。通过 Transwell 测定证实细胞迁移。使用抗原微阵列分析自身抗体水平。患者为一名10岁男孩，出现反复发烧、口腔溃疡和皮肌炎样症状，如眶周水肿、面部肿胀、肌酸激酶水平升高、肌电图和肌肉异常活检结果。在该患者的血清、细胞和组织中检测到了 Epstein-Barr 病毒 (EBV) DNA。他进一步发展为鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤。在 MSN 基因中发现了一种新的半合子突变（c.68 A > G，p.N23S）。该患者的免疫表型包括 T 和 B 淋巴细胞计数持续减少，但免疫球蛋白 IgG 水平正常。该患者的 MSN 蛋白表达减弱，T 细胞增殖和迁移受损。患者中Tfh细胞和CD21low B细胞的比例高于对照组。此外，患者体内的 82 种 IgG 和 102 种 IgM 自身抗体比健康对照者更丰富。新突变 N23S 具有致病性，会导致严重的临床表型。 EBV 感染、肿瘤和皮肌炎样自身免疫症状可能与 MSN 缺乏有关，进一步扩大了对该疾病的了解。© 2024。作者获得 Springer Science Business Media, LLC（Springer Nature 旗下子公司）的独家许可。

原发性肿瘤的全面 m6A 表观转录组分析在很大程度上仍然未知。在这里，我们分析了 10 个非肿瘤性肺 (NL) 组织和 51 个肺腺癌 (LUAD) 肿瘤的 m6A 表观转录组，整合了相应的转录组、蛋白质组和广泛的临床注释。我们通过 m6A 修饰确定了与疾病进展专门相关的不同簇和基因。与 NL 组织相比，我们发现肿瘤中 430 个转录本低甲基化，222 个转录本高甲基化。在这些基因中，EML4 成为一种新型转移驱动因素，在肿瘤中表现出显着的高甲基化。 m6A 修饰促进了 EML4 的翻译，导致其在原发性肿瘤中广泛过度表达。在功能上，EML4 通过与 ARPC1A 相互作用来调节细胞骨架动力学，增强片状伪足的形成、细胞运动、局部侵袭和转移。临床上，高 EML4 蛋白丰度与转移特征相关。 METTL3小分子抑制剂显着降低EML4 m6A和蛋白质丰度，并有效抑制体内肺转移。

增强溶瘤病毒的抗肿瘤免疫反应和靶向能力将提高肿瘤免疫治疗的效果。通过用衣壳双修饰溶瘤腺病毒（CRAd）感染神经干细胞（NSC），我们获得并表征了“溶瘤细胞外囊泡”（CRAdEV），与CRAd相比，其具有改善的靶向感染和肿瘤杀伤活性。离体和体内研究均表明，与 CRAd 相比，CRAdEV 激活先天免疫细胞，并且重要的是增强了免疫调节作用。我们发现，在 B16 异种移植物中，CRAdEV 有效增加了 DC 的数量以及活化的 CD4 和 CD8 T 细胞，显着增加了 B 细胞的数量和活化，并产生了更高水平的肿瘤特异性抗体，从而比 CRAd 增强了抗肿瘤活性免疫活性小鼠模型。这项研究提供了一种溶瘤腺病毒修饰的新方法，并展示了“溶瘤细胞外囊泡”在抗肿瘤免疫治疗中的潜力。

本研究的主要目的是深入研究长非编码 RNA (lncRNA) SPACA6P-AS 在乳腺癌 (BC) 发展中的参与，重点关注其表达模式、与临床病理特征的关联、对预后的影响以及利用 TCGA 数据库中 1083 名 BC 患者的 RNA 测序数据进行生物信息学分析。通过生存曲线构建、GO和KEGG富集分析以及单样本基因集富集分析（ssGSEA）对SPACA6P-AS进行功能探索。此外，其功能通过体外细胞实验和体内裸鼠模型实验得到验证。SPACA6P-AS在BC组织中表达水平显着增加（p< 0.001），并与不良预后密切相关（总生存HR = 1.616，无进展区间HR = 1.40，疾病特异性生存HR = 1.54）。富集分析表明，SPACA6P-AS 可以影响 young 通路的蛋白酶调节、内肽酶抑制剂活性、味觉受体活性、味觉转导和成熟期糖尿病等生物学功能。 ssGSEA 分析表明 SPACA6P-AS 表达与树突状细胞和中性粒细胞等免疫细胞浸润呈负相关，而与中央记忆 T 细胞和 T 辅助 2 细胞呈正相关。体外和体内实验结果表明，沉默SPACA6P-AS显着抑制BC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。体外实验还强调，沉默 SPACA6P-AS 的树突状细胞在促进自体 CD3  T 细胞增殖和细胞因子分泌方面表现出增强的能力。这些发现阐明了 SPACA6P-AS 在 BC 中的潜在多方面作用，包括其可能参与调节肿瘤微环境中的免疫细胞浸润。 BC 中 lncRNA SPACA6P-AS 的高表达与不良预后密切相关，并可能通过以下方式促进肿瘤进展：影响特定的生物过程、信号通路和免疫微环境。 SPACA6P-AS 的调节作用使其成为 BC 诊断和干预治疗方法的前瞻性生物标志物和靶标。© 2024。作者。