新一代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)（艾乐替尼、布加替尼和劳拉替尼）作为 ALK 阳性晚期非一线 (1L) 治疗的一线 (1L) 药物，表现出优于化疗或克唑替尼的无进展生存期 (PFS)。 -小细胞肺癌 (NSCLC)。我们进行了网络荟萃分析 (NMA)，比较了 lorlatinib 与其他 ALK TKI 在此适应症中的相对疗效。从系统的文献综述和随后的更新中确定的证据构成了我们证据的基础。主要分析由独立审查委员会 (IRC) 在意向治疗 (ITT) 人群中调查 PFS。次要结局包括亚组间的 PFS、颅内进展时间 (IC TTP)、不良事件以及因不良事件而停药。对于每个结果，贝叶斯比例风险 NMA 估计了相对治疗效果。此外，我们还比较了迄今为止针对 1L ALK 晚期 NSCLC 进行的八项已发表的 NMA 的设计和结果。我们形成了一个由 10 项试验组成的网络，可以进行间接治疗比较。两项试验直接比较了艾乐替尼（600 毫克，每日两次）与克唑替尼，一项试验直接比较了劳拉替尼与克唑替尼。 NMA 的结果表明，将 lorlatinib 与艾乐替尼（600 mg，每日两次）进行比较时，ITT PFS IRC 的风险比（95% 可信区间 [CrI]）分别为 0.61（95% CrI：0.39、0.97）和 0.57（95% CrI）。 CrI：0.35、0.93）当比较劳拉替尼和布加替尼时。在对已发表的 NMA 的审查中，比较了劳拉替尼与艾乐替尼（600 毫克，每天两次）和布加替尼的 HR。这一比较证实了每个已发布的 NMA 都产生了相似的结果。我们的 NMA 分析补充了现有的发现，并补充了其他已发布的 NMA 的数据差距。与其他 TKI 相比，八项已发表的 NMA 的研究结果一致支持 lorlatinib 作为 ALK 晚期 NSCLC 患者的临床有效 1L 治疗方法。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

为了评估 sotorasib 单药治疗与多西紫杉醇作为单药治疗或联合治疗在现实世界中对经治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者的比较疗效。本研究使用了美国电子健康记录衍生的去识别化数据库。纳入已接受过治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者，这些患者在 2021 年 5 月 28 日至 2022 年 9 月 30 日期间开始使用 sotorasib，并在 2019 年 1 月 1 日至 2022 年 9 月 30 日期间开始使用多西他赛（以增加样本量），其中至少12 个月的随访机会。通过重叠加权倾向评分方法平衡治疗组。 2L 和 2L 设置中的中位 OS 是使用 Kaplan-Meier 估计值计算的。通过Cox比例风险模型估计风险比（HR）。总体而言，索托拉西和多西他赛队列的临床特征在倾向评分加权后得到平衡。基线时，大多数患者年龄 > 65 岁，ECOG 体能状态为 0-1，来自社区实践环境，初次诊断时已处于晚期阶段，并且之前接受过抗 PD-(L)1 治疗和/或以铂类为基础的化疗。在 2L 治疗中，索托拉西 (N=102) 和多西他赛 (N=58) 患者的中位 OS (95% CI) 分别为 10.2 (7.6-16.3) 和 6.0 (4.2-11.0) 个月，死亡率相应较高HR (95% CI) 为 0.62 (0.41-0.93)。在 2L 治疗中，索托拉西 (N=164) 和多西他赛 (N=116) 的中位 OS (95% CI) 分别为 10.2 (8.0-14.6) 和 7.2 (5.1-10.6) 个月，相应的死亡率 HR (95% CI) 为 0.65 (0.49-0.87)。在既往接受过抗 PD-(L)1 治疗的患者中，在 2L 和 2L 设置中，索托拉西组与多西他赛组的死亡率 HR (95% CI) 分别为 0.61 (0.39-0.94) 和 0.65 (0.48-0.89) 。其他亚组的结果与主要分析一致。在这项对预先治疗的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者的现实世界比较分析中，与多西他赛单药治疗或联合治疗相比，sotorasib 单药治疗显示出更长的中位 OS。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. All保留权利。

间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者接受 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗。尽管大多数患者受益于 ALK-TKI，但耐药突变的发生很常见并导致 NSCLC 复发。为了在早期复发阶段识别 ALK-TKI 耐药的 NSCLC，高灵敏度和准确的突变检测方法至关重要。本研究的目的是建立高灵敏度、准确、经济有效且临床实用的突变检测方法。通过液体活检检测两种常见的 ALK-TKI 耐药突变 ALK G1202R 和 L1196M。通过首先优化实验条件以特异性扩增与ALK G1202R 和 L1196M 突变。然后将 ORNi-PCR 与微滴式数字 PCR (ddPCR) 或实时 PCR 相结合，检测从 NSCLC 患者中提取的游离 DNA (cfDNA) 中的这些突变。ORNi-PCR 随后进行 ddPCR/实时 PCR 检测到 1-10模型 cfDNA 中 G1202R 和 L1196M DNA 的副本。使用基于 ORNi-PCR 的方法鉴定了患者 cfDNA 中的这些突变，而传统的 ddPCR 无法检测到它们。 ORNi-PCR 后进行 ddPCR/实时 PCR 可以通过液体活检高度灵敏且准确地检测 ALK 突变。尽管临床数据有限，但我们的结果表明这些方法可能有助于识别早期复发期的 ALK-TKI 耐药 NSCLC。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

激活 MAPK 通路的基因改变在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中很常见。 NSCLC 患者可能会受益于泛 RAF 抑制剂纳波非尼 (LXH254) 加 ERK1/2 抑制剂 rineterkib (LTT462) 或 MEK1/2 抑制剂曲美替尼 (trametinib) 的治疗。这项首例人体 1b 期剂量递增/剂量扩展研究研究了纳拉非尼（50-350 mg 每天一次 [QD] 或 300-600 mg 每天两次 [BID]）与rineterkib（100-300 mg QD）联合治疗 KRAS-/BRAF 突变 NSCLC 和纳拉非尼（200 mg BID 或 400 mg BID）与曲美替尼（0.5 mg QD、1 mg QD 或 1 mg QD，2 周用药/2 周停药）治疗 KRAS/BRAF 突变 NSCLC 和 NRAS 突变黑色素瘤患者。主要目标是确定扩张推荐剂量 (RDE) 并评估耐受性和安全性。次要目标包括抗肿瘤活性和药效学。总体而言，216 名患者接受了纳波非尼加 rineterkib（NSCLC：n = 101）或纳波非尼加曲美替尼（NSCLC：n = 79；黑色素瘤：n = 36）治疗。总共 62 名患者中有 10 名 (16%) 经历了至少一种剂量限制性毒性。 RDE 确定为纳波拉非尼 400 mg BID 加 rineterkib 200 mg QD、纳波拉非尼 200 mg BID 加曲美替尼 1 mg QD 和纳波拉非尼 400 mg BID 加曲美替尼 0.5 mg QD。最常见的 ≥ 3 级治疗相关不良事件是纳波非尼加rineterkib 的脂肪酶升高（8/101 [7.9%] 患者）和纳波拉非尼加曲美替尼的皮疹（22/115 [19.1%] 患者）。在 NSCLC 患者中，三名患者（一名患有 KRAS 突变型，两名患有 BRAFnon-V600 突变型 NSCLC）接受纳波非尼加rineterkib 治疗，两名患者（均为 KRAS 突变型 NSCLC）接受纳拉非尼加曲美替尼治疗，观察到部分缓解。纳帕拉非尼加rineterkib或trametinib治疗时DUSP6 mRNA水平相对于基线的中位降低分别为45.5%和76.1%。两种纳波非尼组合均具有可接受的安全性。尽管观察到了靶向药效学效应，但 NSCLC 患者的抗肿瘤活性有限。gov 标识符：NCT02974725。版权所有 © 2024 Elsevier B.V。保留所有权利。

胸膜间皮瘤 (PM) 是一种侵袭性癌症，治疗选择有限。特别是，肿瘤抑制因子的频繁丢失阻碍了靶向癌症疗法的发展，肿瘤抑制因子是治疗上难以治愈的疾病的关键致癌驱动因素。在这里，我们使用 CRISPR 介导的基因编辑来询问 PM 基因组，以系统地揭示 PM 细胞的敏感性，并为靶向癌症药物的发现提供基于证据的基本原理。这项分析使我们能够高度可信地识别出许多已知和新颖的基因依赖关系，这些依赖关系令人惊讶地高度丰富，涉及响应各种应激刺激（特别是 DNA 损伤和转录失调）的非致癌途径。通过将基因组分析与一系列体外和体内功能研究相结合，我们验证并优先考虑了 CDK7、CHK1、HDAC3、RAD51、TPX2 和 UBA1 赋予的几种非癌基因成瘾作为可靶向的漏洞，揭示了 PM 生物学以前未被重视的方面。我们的研究结果支持了越来越多的共识，即应激反应性非致癌信号在 PM 的发生和进展中发挥着关键作用，并为开发前所未有的靶向疗法来对抗这种可怕的疾病提供了功能蓝图。版权所有 © 2024 ）。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

识别非侵入性生长模式对于切除的非小细胞肺癌的正确诊断、侵入性大小确定和 pT 分期是必要的。由于切除后医源性塌陷，原位腺癌（AIS）和侵袭性腺癌之间的区分可能很困难。本研究的目的是研究医源性塌陷切除标本中 AIS 非粘液非侵入模式的复杂形态，并将其与随访联系起来。在数学模型中模拟了医源性塌陷对塌陷 AIS 形态的影响。在两个独立的原发性肺腺癌≤3cm切除样本的回顾性队列中，在修改后的分类中应用三维相关标准，还使用细胞角蛋白7和弹性蛋白作为附加染色剂，并提供可用的随访信息。该模型表明，与塌陷程度较低的区域相比，医源性塌陷期间会发生肺泡壁的内皱，并导致最大塌陷区域的肿瘤细胞高度显着增加。根据 WHO 分类，内折叠 AIS 的形态与乳头状和腺泡腺癌的模式重叠，因此需要进行调整。修改后的分类纳入了对医源性和生物性塌陷的识别、切向切割效应的真实侵袭和侵袭的替代标记，即灰色区域，覆盖了微乳头状、筛状和实性肺泡充盈生长的多层结构。弹性蛋白和 CK7 染色的使用有助于形态学识别医源性塌陷 AIS 以及与侵袭性腺癌的区别。在总共 70 例切除标本中，1 例最初被分类为 AIS，9 例被重新分类为医源性塌陷 AIS。平均随访 69.5 个月后，AIS 塌陷患者的无复发生存率为 100%。根据目前的 WHO 分类，AIS 由于内折叠而被过度诊断为侵袭性腺癌。修改后的分类有助于 AIS 的诊断。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

许多临床研究表明表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和血管内皮生长因子抑制剂具有协同作用。我们假设阿法替尼加贝伐珠单抗在出现各种奥希替尼耐药机制后发挥临床效力。EGFR 突变非小细胞肺癌患者在奥希替尼耐药后入组。阿法替尼 30-40 毫克/天，贝伐单抗 15 毫克/公斤，每三周一次，直至疾病进展。对奥希替尼失败后的血浆/组织学重新活检样本进行分析，以检查耐药机制：使用深度测序进行癌症个性化分析的基因改变/拷贝数增加。2018年1月至2020年10月期间，入组了28名患者。有效率和疾病控制率分别为 17.9% 和 78.6%。中位缓解持续时间为 9.0（范围，4.2-22.3）个月。中位无进展生存期和总生存期分别为 2.7 个月和 9.3 个月。鉴定出二十八 (100%) 血浆和/或 21 (75%) 组织学再活检：17 (61%) TP53； 15 (54%) T790M； 9 (32%) 罕见 EGFR； 9 (32%) 代谢物； 6 (21%) C797S； 3 (11%) BRAF； 2 (7%) HER2； 2 (7%) KRAS；和 2 个 (7%) PI3K 突变。 6 名 C797S 患者中的 1 名 (17%) 显示出完全缓解。 9 名罕见 EGFR 突变患者中的 3 名 (33%) 取得了放射学缓解。 15 个 T790M 阳性和 6 个 EGFR 下游信号突变均不存在：BRAF；克拉斯；或 PI3K 阳性患者有反应，但 13 名 T790M 阴性患者中有 5 名 (38%) 有反应。不良事件≥3级且发生率≥5%为：高血压（29%）；蛋白尿（7%）；和腹泻（7%）。既没有治疗相关的死亡，也没有间质性肺疾病。根据奥希替尼耐药后的重新活检结果，选定的人群可以从阿法替尼加贝伐单抗中获得临床获益。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

据报道，所有非小细胞肺癌 (NSCLC) 病例中 2%-5% 发生 HER2 突变。使用免疫检查点抑制剂（ICIs）加铂类化疗作为一线治疗的 HER2 突变 NSCLC 患者的临床结果仍不清楚。使用 LC-SCRUM-Asia 的大型临床基因组数据库，临床结果仍不清楚。研究人员对 HER2 突变 NSCLC 患者的基因组特征和治疗结果进行了调查。在 LC-SCRUM-Asia 数据库登记的 15,251 名 NSCLC 患者中，有 402 名患者 (2.6%) 检测到肿瘤 HER2 突变。 HER2 突变最常见的亚型是外显子 20 框内插入 (79%)，其次是除 Exon20ins 之外的酪氨酸激酶结构域突变 (10%) 和胞外结构域突变 (7%)。与携带 EGFR 突变或 ALK 融合的 NSCLC 相比，携带 HER2 突变的 NSCLC 显示出更高的肿瘤突变负荷 (TMB)（中位值：每兆碱基分别为 4.22 个突变、2.54 个突变和 2.52 个突变）。在 402 名患者中，268 名患者接受了含 ICI 的铂类化疗（Chemo-ICI，n = 95）或无 ICI（单独化疗，n = 173）作为一线治疗。与单独化疗组相比，化疗 ICI 组的无进展生存期 (PFS) 显着更长（中位时间 8.5 个月与 6.3 个月；HR [95%CI]：0.66 [0.50-0.88]；P < 0.005 ）。多变量分析发现，除铂类化疗外，使用 ICI 是 PFS 的独立有利预后因素。 Chemo-ICI 组和单纯化疗组患者的总生存期没有显着差异（中位时间 31.1 个月与 23.3 个月；HR [95%CI]：0.80 [0.57-1.12]，P = 0.20）。在一线治疗中将 ICI 加入铂类化疗可能会改善 HER2 突变 NSCLC 患者的 PFS。相对较高的 TMB 可能与接受 ICI 铂类化疗的 HER2 突变 NSCLC 患者的 PFS 延长有关。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

尽管癌症治疗取得了进步，结直肠癌（CRC）仍然是全球死亡的主要原因。自噬是一种进化上保守的溶酶体依赖性降解途径，对于维持细胞稳态至关重要。然而，在癌症中，自噬在预防早期肿瘤形成与维持晚期肿瘤方面可能具有相互冲突的功能。有缺陷的自噬不仅对癌细胞有广泛而动态的影响，而且对影响肿瘤进展和治疗反应的肿瘤微环境也有影响。更复杂的是，CRC 中的体细胞突变包括肿瘤蛋白 p53 (TP53)、v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B1 (BRAF)、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS) 以及磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) ）可以通过自噬促进促生存优势，从而产生化疗耐药性。最近的研究还报道了与自噬相关的细胞死亡，其与经典自噬不同，通过使用自噬机制的一部分，这影响了癌症治疗中自噬调节的策略。本文讨论了结直肠癌演变中自噬的分子过程及其在肿瘤微环境中的作用，以及基于自噬抑制或促进的前瞻性治疗方法。它还重点介绍了使用自噬调节剂治疗 CRC 的临床试验，强调了自噬调节在 CRC 治疗中的重要性。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

激活幸存者激活因子增强 (SAFE) 途径（包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和信号转导器和转录激活剂 - 3 (STAT-3)）和鞘脂信号传导途径（包括鞘氨醇激酶 - 1） (SK1) 和 1-磷酸鞘氨醇 (S1P)) 在促进心脏保护免受缺血再灌注损伤 (IRI) 方面发挥着关键作用。我们研究了外源性 S1P 激活 SAFE 通路是否依赖于 SK1 的激活来保护心脏。从 TNF-α 敲除 (KO) 小鼠、心肌细胞特异性 STAT-3 KO 小鼠及其野生型 (WT) 中分离出心肌细胞在 SAFE 通路 (S1P) 和 SK1 抑制剂 (SK1-I) 触发因素存在的情况下，同窝仔鼠暴露于模拟缺血环境。类似地，对来自成年 TNF-α KO、STAT-3 KO 和 WT 小鼠的分离灌注心脏进行 S1P 和/或 SK1-I 的 IRI。评估了细胞活力、梗死面积 (IS) 和 SK1 活性。 在离体心肌细胞和经受模拟缺血/IRI 的离体心脏中，S1P 预处理减少了 WT 小鼠的细胞死亡，这种作用在 SK1-I 存在时被消除。在从 TNF-α KO 和 STAT-3 KO 小鼠中分离的心肌细胞或心脏中，S1P 未能减少模拟缺血/IRI 后的细胞死亡。有趣的是，S1P预处理增加了WT和STAT-3 KO小鼠中的SK1活性，而TNF-α KO小鼠中没有变化。我们的数据强烈表明SK1是激活SAFE途径中TNF-α下游STAT-3的关键成分，为开发新型心脏保护策略铺平了道路，这些策略可能以 SK1 为靶点来调节 SAFE 途径并增加 IRI 后的细胞存活率。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。