肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

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宫颈鳞癌和腺癌

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胶质母细胞瘤

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ShuaiShi,Christopher...

RBM15 drives the progression of lung adenocarcinoma by regulating N6-methyladenosine-mediated LDHA mRNA stability.

RNA 中异常的 N6-甲基腺苷 (m6A) 甲基化通过影响 mRNA 代谢、选择性剪接、易位、稳定性和翻译，在多种肿瘤的发病机制中发挥着关键作用。然而，m6A 修饰在肺腺癌进展中的具体调节因子和潜在机制尚不清楚。在这项研究中，我们分析了从癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库下载的 RNA-seq 转录组数据，发现“m6A writer”RNA 结合基序蛋白 15 (RBM15) 表达在肺腺癌 (LUAD) 活检中显着升高，并且较高的 RBM15 水平与 LUAD 患者较差的总生存期 (OS) 相关。进一步的研究证实 RBM15 在 LUAD 组织和细胞系中显着表达。此外，在PC9和H1299细胞中沉默RBM15可减少体外和体内的细胞增殖，而在A549细胞中过度表达RBM15则促进细胞生长。从机制上讲，乳酸脱氢酶 A (LDHA) 是 RBM15 的下游靶标。 RBM15 介导的 LDHA mRNA 的 m6A 修饰增强了其稳定性，从而在 LUAD 中发挥致癌作用。总而言之，我们的研究结果表明 RBM15/LDHA 轴可能是 LUAD 的一个新颖且有前途的治疗靶点。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

KanokkuanSomrit,Such...

KHDRBS3 facilitates self-renewal and temozolomide resistance of glioblastoma cell lines.

胶质母细胞瘤是一种致命的肿瘤，其胶质母细胞瘤干细胞群参与替莫唑胺（TMZ）耐药。为了深入了解自我更新和耐药性癌症干细胞的机制，利用亚细胞蛋白质组学来鉴定在 U251 衍生的胶质母细胞瘤干细胞样细胞中表达丰富的蛋白质。与分化的衍生物相比，包含 KH RNA 结合域、信号转导相关 3 (KHDRBS3) 的 KHDRBS3 被成功鉴定为癌症干细胞群中上调的基因。通过 RNA 沉默来消除 KHDRBS3 会导致细胞增殖、神经球形成、迁移和与胶质母细胞瘤干性相关的基因表达减少。重要的是，TMZ 敏感性可以通过基因敲低来诱导。总的来说，我们的结果强调 KHDRBS3 是与胶质母细胞瘤干细胞样细胞自我更新和 TMZ 耐药性相关的新因子。因此，靶向 KHDRBS3 可能有助于根除胶质母细胞瘤干细胞样细胞。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

OlusolaSogbein,Pradi...

Bortezomib in cancer therapy: Mechanisms, side effects, and future proteasome inhibitors.

泛素蛋白酶体途径 (UPP) 在自催化蛋白酶体复合物的帮助下调节蛋白质稳定性和正常细胞功能。研究将异常的蛋白酶体活性与恶性细胞联系起来，并发现蛋白酶体抑制剂作为各种类型癌症的治疗药物发挥着重要作用，特别是多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。硼替佐米是FDA批准的第一个用于治疗不同阶段多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体、调节NF-κB、磷酸化Bcl-2、上调NOXA、阻断p53降解、激活caspase、产生反应活性来作用于癌细胞氧（ROS），并抑制血管生成。然而，由于周围神经病（PN）、血栓性微血管病（TMA）和急性间质性肾炎（AIN）等副作用，其疗效有限。因此，更好地了解其精确的作用机制可能有助于减轻这些副作用。在这篇综述中，我们讨论了硼替佐米的拟议作用机制和脱靶效应，以及下一代潜在蛋白酶体抑制剂药物在癌症治疗中的前景。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

Yu-HsinChen,Yi-MeiLe...

Regorafenib enhances M1/M2 macrophage polarization by inhibiting the secretion of plasminogen activator inhibitor-1 in head and neck squamous cell carcinoma.

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，被批准用于治疗各种转移性/晚期癌症。尽管临床试验已报道瑞戈非尼对多种癌症类型的疗效，但其对头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的免疫调节活性仍不清楚。本研究通过使用两种头颈鳞状细胞癌小鼠模型研究了瑞戈非尼对肿瘤发生的影响。通过流式细胞术、RNA 测序和多重免疫荧光染色评估肿瘤组织中免疫细胞的分布。瑞戈非尼在我们的 HNSCC 小鼠模型中表现出显着的抗肿瘤活性。肿瘤浸润淋巴细胞分离和RNA测序表明瑞戈非尼可以激活免疫功能。此外，瑞戈非尼处理的肿瘤条件培养基可调节离体巨噬细胞增殖。我们的数据表明瑞戈非尼通过调节肿瘤和免疫细胞来调节免疫功能。具体来说，瑞戈非尼通过抑制巨噬细胞调节剂纤溶酶原激活剂抑制剂 1 (PAI-1) 的产生，诱导巨噬细胞向促炎 M1 表型极化。此外，瑞戈非尼抑制离体人 HNSCC 类器官分泌 PAI-1。瑞戈非尼增强 M1/M2 巨噬细胞极化并抑制癌细胞分泌 PAI-1，导致 HNSCC 肿瘤微环境中巨噬细胞从 M2 向 M1 转变。版权所有 © 2024。由爱思唯尔公司出版。

TheodomirDusabimana,...

Oyster hydrolysate ameliorates UVB-induced skin dehydration and barrier dysfunction.

紫外线 (UV) 暴露主要通过破坏皮肤屏障功能来引发皮肤老化，导致皮肤干燥和皱纹形成。牡蛎水解物（OH）作为一种功能性食品，已被报道具有抗癌、抗氧化和抗细胞凋亡的作用。本研究调查了 OH 对 UVB 引起的 SKH1 无毛小鼠皮肤老化影响的潜在机制。小鼠每周暴露 3 次 UVB，同时喂食正常饮食或含有 OH 的饮食 10 周。此外，还进行了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，研究 OH 对人体皮肤保湿的影响，以评估其功效和安全性。 UVB 暴露增加了皮肤老化参数；脱水、经表皮失水和肉眼可见的背部皮肤损伤。 OH显着降低了这些皮肤老化特征。组织学分析表明，OH 减少了 UVB 引起的皮肤表皮和真皮厚度以及胶原蛋白降解。 OH显着减少ROS的产生，抑制巨噬细胞活化和中性粒细胞浸润，并下调促炎细胞因子的产生。 OH 通过增加聚丝蛋白、水通道蛋白-3 和透明质酸合成酶的表达并促进皮肤损伤的恢复来改善皮肤屏障功能。重要的是，人体临床试验的结果表明，OH 可以改善皮肤的保湿性和完整性，并且没有副作用。总而言之，补充 OH 可通过抗氧化和抗炎特性改善皮肤损伤，并增强皮肤水合作用和屏障功能。 OH 对皮肤光老化具有治疗潜力。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

MelisaHalilovic,Moha...

Selective degradation of mutant FMS-like tyrosine kinase-3 requires BIM-dependent depletion of heat shock proteins.

FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3-ITD) 的内部串联重复是急性髓系白血病 (AML) 的常见突变。诱导突变 FLT3 蛋白酶体降解的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 成为创新的药理学方法。控制泛素蛋白酶体系统之外的靶向蛋白水解的分子机制尚不清楚，PROTAC 是唯一已知的 FLT3 降解剂类型。我们报道基于 von-Hippel-Lindau 泛素连接酶的 FLT3 PROTAC MA49 (melotinib-49) 和 FLT3 疏水标记分子 MA50 (halotinib-50) 减少内质网相关的致癌性 FLT3-ITD，但保留 FLT3。纳摩尔剂量的 MA49 和 MA50 使用 FLT3-ITD 诱导人白血病细胞系和原代 AML 母细胞凋亡 (p< 0.05-0.0001)，但不诱导原代造血干细胞和分化免疫细胞、FLT3 野生型细胞、视网膜细胞、和c-KIT依赖性细胞。 MA49 针对 FLT3-ITD 阳性白血病细胞的体内活性在斑马鱼模型中得到验证。降解剂诱导的 FLT3-ITD 丢失涉及促凋亡 BH3 蛋白 BIM 和先前未识别的降解剂诱导的蛋白质折叠伴侣的损耗。 HSP90 和 HSP110 的表达水平与 AML 患者生存率降低相关 (p<0.1)，HSP90、HSP110 和 BIM 与原代 AML 细胞中 FLT3 的表达相关 (p<0.01)。 HSP90 抑制降解剂引起的 FLT3-ITD 消除，从而建立机械定义的反馈电路。© 2024。作者。

JustusMHuelse,SwatiS...

MERTK inhibition selectively activates a DC - T-cell axis to provide anti-leukemia immunity.

TAM 家族酪氨酸激酶（TYRO3、AXL 和 MERTK）是潜在的癌症治疗靶点。在之前的研究中，免疫微环境中的 MERTK 抑制在 B 细胞急性白血病 (B-ALL) 模型中具有治疗效果。在这里，我们探讨了抗白血病免疫机制并评估了 TYRO3 和 AXL 在白血病微环境中的作用。宿主 Mertk 敲除或 MERTK 抑制剂 MRX-2843 可以增加 CD8α 树突状细胞 (DC) 的数量，从而增强白血病微环境中的抗原呈递能力，并抑制白血病发生。高 MERTK 或低 DC 基因表达与儿科 ALL 患者的不良预后相关，表明这些发现的临床相关性。 MRX-2843 增加了 CD8 T 细胞数量并阻止了衰竭标记物的诱导，这表明 DC - T 细胞轴。事实上，需要联合消除 CD8α DC 和 CD8 T 细胞才能消除 Mertk-/- 小鼠的抗白血病免疫力。 Tyro3-/- 小鼠也能免受 B-ALL 的侵害，这表明 TYRO3 作为免疫治疗靶点。与 Mertk-/- 小鼠相比，Tyro3-/- 不会增加 CD8α DC，同时增强抗原呈递能力，并且治疗活性对 DC 的依赖程度较低，这表明其免疫机制不同。 Axl-/- 不影响白血病发生。这些数据证明了 TAM 激酶在白血病微环境中的不同作用，并为开发 MERTK 和/或 TYRO3 靶向免疫疗法提供了理论依据。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

CatherineThieblemont...

Epcoritamab in relapsed/refractory large B-cell lymphoma: 2-year follow-up from the pivotal EPCORE NHL-1 trial.

针对复发或难治性 (R/R) 大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 的关键 EPCORE® NHL-1 研究的主要结果（中位随访时间为 10.7 个月）表明，epcoritamab（一种 CD3xCD20 双特异性抗体）可产生深度、持久的反应，当用作单一疗法时。我们报告了 LBCL 患者的长期疗效和安全性结果（N = 157；中位随访 25.1 个月）。截至2023年4月21日，总体缓解率为63.1%，完全缓解（CR）率为40.1%。预计 24 个月无进展生存率 (PFS) 和总生存率 (OS) 分别为 27.8% 和 44.6%。估计 64.2% 的完全缓解者在 24 个月时仍处于 CR 状态。完全缓解者的估计 24 个月 PFS 和 OS 率分别为 65.1% 和 78.2%。在 119 名可评估微小残留病 (MRD) 的患者中，45.4% 的 MRD 呈阴性，这与更长的 PFS 和 OS 相关。 CR 率在预定义的亚组中基本一致：既往嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗率为 36%，原发性难治性疾病率为 32%，国际预后指数≥3 为 37%。最常见的治疗引起的不良事件是细胞因子释放综合征（51.0%）、发热（24.8%）、疲劳（24.2%）和中性粒细胞减少症（23.6%）。这些结果强调了 epcoritamab 治疗 R/R LBCL 的长期益处，并在各个亚组中产生深度缓解，包括患有难以治疗的疾病和预期预后不良的患者（ClinicalTrials.gov 注册：NCT03625037）。© 2024。作者（ s）。

FarhadRavandi,Jayast...

Longitudinal follow up of a phase 2 trial of venetoclax added to hyper-CVAD, nelarabine and pegylated asparaginase in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoma.

在 T 细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤 (T-ALL/LBL) 中最佳一线使用活性药物对于改善预后是谨慎的。我们报告了使用奈拉滨和聚乙二醇化天冬酰胺酶进行的 HyperCVAD 2 期试验的长期随访（原始队列）。在最新的方案迭代中，维奈托克被添加到诱导/巩固方案中（维奈托克队列）。符合条件的患者是患有未经治疗的 T-ALL/LBL 或经过最低限度治疗且具有足够器官功能的成人。该分析的主要终点是维奈托克治疗后 2 年无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的改善。从2007年8月到2024年12月，共治疗了145名患者，平均年龄为35.4岁； 46 例 (33.8%) 属于 Venetoclax 队列。中位随访时间 (mFU) 为 62.4 个月，5 年 PFS、缓解持续时间 (DOR) 和 OS 分别为 63.7%、72.0% 和 66.2%。在 Venetoclax 队列（mFU 24.4 个月）中，2 年 PFS（87.9% 对比 64.1%，p = 0.03）和 2 年 DOR（93.6% 对比 69.2%，p = 0.005）优于原始队列（mFU 89.4 个月））和 2 年 OS 似乎更好（87.8% 对比 73.9%，p = 0.16）。发热性中性粒细胞减少症是最常见的严重不良事件，发生于 60% 的患者。在 HyperCVAD-奈拉滨-聚乙二醇化天冬酰胺酶中添加 Venetoclax 是可以耐受的，并且改善了 DOR 和 PFS。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

WenckeWalter,Nirosha...

Characterization of myeloproliferative neoplasms based on genetics only and prognostication of transformation to blast phase.

骨髓增生性肿瘤（MPN）是一组异质性克隆性疾病，其特征是异常造血增殖和进展至急变期的内在风险。 2022 年 WHO 分类将慢性粒细胞白血病和 BCR::ABL1 阴性 MPN 真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症视为单独的实体。然而，MPN 亚型之间会出现重叠、边界结果或转变，并且不完整的临床数据常常使诊断变得复杂。通过进行彻底的遗传分析，我们开发了一个模型，该模型依赖 12 种遗传标记来准确对 MPN 患者进行分层。该模型可以简化为决策树以供日常使用。比较慢性期和急变期的样本发现，三分之一的患者失去了 MPN 驱动基因突变，而剪接和染色质修饰基因的突变是稳定的，这表明慢性和急变期的共同创始人克隆具有不同的驱动突变，因此也不同不断进步的能力。典型的从头 AML 基因突变的获得，以及复杂核型和 RAS 途径基因突变的获得进一步支持了这一点。我们的数据建议在诊断时和临床进展时进行更广泛的基因筛查，因为驱动突变可能会发生变化，诊断时出现的 MPN 驱动突变可能会消失。© 2024。作者。