肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

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Managing the unmanageable: evidence-driven approaches to real-world patient prototypes of TP53-mutant myelodysplastic neoplasms and acute myeloid leukemia.

TP53 畸变患者是所有骨髓恶性肿瘤中风险最高的子集。 TP53突变型骨髓增生异常肿瘤（MDS）和急性髓系白血病（AML）的治疗难题源于传统化疗的难治性或复发后的复发，以及针对TP53突变细胞的研究疗法的转化成功有限。到目前为止，还没有针对这种突变子集的靶向疗法获得商业批准。因此，TP53 突变 MDS 和 AML 患者的管理计划通常由临床判断和/或医生偏好驱动，而不是由严格证据基础支持的共识指南。这种基于临床案例、证据驱动的审查突出了指导常见患者原型管理的最重要数据。本综述讨论了源自多机构经验以及以疾病为中心的联盟的一线选择的治疗菜单，并讨论了如何针对不同的患者群体优化这些一线选择。总结了关于是否应该向这些患者提供同种异体干细胞移植的争论。最后，这篇综述探讨了最近领先的研究药物（eprenetapopt、magrolimab、sabatolimab 和 idasanutlin）临床试验暂停的不幸消息，并提供了在 2025 年重振精准治疗产品线的解决方案。© 2024。作者（ s)，经 Springer Nature Limited 独家许可。

ZhihengLi,SaraFierst...

The epigenetic state of the cell of origin defines mechanisms of leukemogenesis.

急性髓系白血病 (AML) 的临床结果各不相同。正常造血细胞起源影响 AML 的临床行为，来自造血干细胞 (HSC) 的 AML 在模型系统中容易出现化疗耐药性。然而，HSC 程序传输至 AML 的机制尚不清楚。在这里，我们将致白血病 MLL-AF9 易位引入特定的人类造血群体，发现与来自祖细胞的 AML 相比，来自 HSC 的 AML 富含白血病干细胞 (LSC)。通过表观遗传分析，我们从正常 HSC 中识别出一个假定的遗传程序，该程序与癌基因驱动的程序协作，在 HSC-AML 中赋予攻击行为。我们发现该程序的组成部分是 HSC-AML 生长和存活所必需的，并将 RNA 聚合酶 (RNAP) II 介导的转录确定为治疗脆弱性。总体而言，我们提出了一种机制，说明白血病细胞起源的表观遗传程序如何通过转化遗传，从而赋予 AML 的临床异质性。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

ChinmayeeGoda,RohanK...

Cellular taxonomy of the preleukemic bone marrow niche of acute myeloid leukemia.

白血病由造血干细胞/祖细胞 (HSPC) 的反复克隆突变引起，这些突变会导致骨髓微环境 (BMM) 发生深刻变化，有利于白血病干细胞 (LSC) 的生长，而不是正常 HSPC。了解白血病前期突变 HSPC 和 BMM 之间的相互作用对于开发预防白血病发生的新治疗策略至关重要。我们假设白血病前期 LSC (pLSC) 会诱导对白血病发生至关重要的 BMM 变化。使用我们的 AML 小鼠模型，我们对白血病前期 BMM (pBMM) 细胞进行了单细胞 RNA 测序。我们发现正常 HSC (nHSC) 调节的 LepR 间充质干细胞和内皮细胞减少，同时 CD55 成纤维细胞和周细胞增加。白血病前 CD55 成纤维细胞具有较高的增殖率和减少的胶原蛋白表达，表明白血病发生过程中细胞外基质的重塑。重要的是，共培养检测发现白血病前期 CD55 成纤维细胞的 pLSC 扩增显着超过 nHSC。总之，我们确定了一种独特的 pBMM 和一种新的 CD55 成纤维细胞群体，该群体在 pBMM 中扩展，可促进 pLSC 相对于 nHSC 的适应性。© 2024。作者。

MeaganAJacoby,EricDD...

Monitoring clonal burden as an alternative to blast count for myelodysplastic neoplasm treatment response.

准确评估骨髓增生异常肿瘤（MDS）的治疗反应一直具有挑战性。直接监测突变疾病负担可能有用，但目前尚未纳入 MDS 缓解标准，并且突变负担与传统缓解终点的相关性尚未完全了解。在这里，我们使用全基因组和靶向下一代测序 (NGS) 来监测来自临床试验中前瞻性治疗的 32 名患者的 452 个样本的克隆和亚克隆分子疾病负担。将分子反应与国际工作组 (IWG) 2006 年定义的反应评估进行比较。我们发现，成髓细胞百分比始终低估了 MDS 分子疾病负担，并且取决于成髓细胞评估的骨髓完全缓解 (mCR) 的突变清除模式与疾病稳定或骨髓再生障碍没有什么不同，这强调了使用 mCR 的主要局限性。相比之下，在高风险 MDS 患者中，实现完全缓解 (CR) 与最高水平的突变清除和最低的残留突变负担相关。在定义亚克隆及其分子反应方面，靶向基因组方法不如全基因组测序，但当创始克隆中存在靶向基因时，可能足以监测分子疾病负担。我们的工作支持将基于 NGS 的连续监测纳入前瞻性 MDS 临床试验中。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

YoshitakaSunami,Seik...

Rapid increase of C/EBPα p42 induces growth arrest of acute myeloid leukemia (AML) cells by Cop1 deletion in Trib1-expressing AML.

Cop1 编码泛素 E3 连接酶，该酶在植物和后生动物的进化过程中得到了很好的保存。在后生动物中，C/EBP 家族转录因子是 Cop1 降解的目标，并且该过程受到 Tribbles 假激酶家族的调节。 Tribbles 同源物 1 (Trib1) 的过度表达通过 C/EBPα p42 同工型的 Cop1 依赖性降解诱导急性髓系白血病 (AML)。在这里，我们使用 Cop1 条件敲除 (KO) 诱导表达 Trib1 的 AML 细胞快速生长停滞和粒细胞分化，这与 C/EBPα p42 同种型的短暂增加有关。 Cop1 KO 的生长抑制作用被 Cebpa 的沉默所抵消，并被 p42 同工型的外源表达所增强。此外，Cop1 KO 提高了移植表达 Trib1 的 AML 细胞的受体的存活率。我们进一步发现 Cop1 KO 中 Trib1 蛋白表达显着增加，表明 Trib1 被 Cop1 降解体自行降解。 COP1 下调还以 TRIB1 依赖性方式抑制人 AML 细胞的增殖。总而言之，我们的结果为 Trib1/Cop1 机制在 C/EBPα p42 依赖性白血病活性中的作用提供了新的见解，并为开发新疗法提供了新的想法。© 2024。作者，获得 Springer 的独家许可自然有限公司。

Yu-HungWang,Chao-Hun...

Synergistic effect of concurrent high molecular risk mutations and lower JAK2 mutant variant allele frequencies on prognosis in patients with myelofibrosis-insights from a multicenter study.

除了高分子风险 (HMR) 突变（ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH 和 U2AF1Q157）之外，较低的 JAK2V617F 变异等位基因频率 (VAF) 已被证明与骨髓纤维化 (MF) 患者的不良预后相关。然而，JAK2V617F VAF 和 HMR 突变之间的关系仍不确定。为了解决这个问题，我们使用靶向下一代测序技术分析了 124 名 MF 患者的 54 个髓系肿瘤相关基因的突变状态。对来自多个国际中心的三个队列进行了外部验证分析。在 JAK2 突变患者中，HMR 突变的存在会导致 JAK2V617F VAF 较低的患者预后不良，但 JAK2V617F VAF 较高的患者则不会。生存分析显示各验证队列的结果一致。在多变量分析中，无论年龄、MIPSS70、MIPSS70 v2 和 GIPSS 风险组如何，同时发生的 HMR 和较低的 JAK2V617F VAF 被确定为生存的独立不良预后因素。突变共现测试显示不同队列中没有共同的突变模式，排除了其他并发突变的潜在混杂效应。重要的是，HMR/JAK2V617F VAF (≤50%) 状态的整合显着增强了现有的预后模型，更高的 c 指数和时间依赖性 ROC 分析证明了这一点。进行连续随访的单细胞研究有必要破译 MF 的克隆进化及其与 JAK2V617F VAF 动力学的关系。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

HongweiTang,Huihuang...

Functional variant rs9344 at 11q13.3 regulates CCND1 expression in multiple myeloma with t(11;14).

多发性骨髓瘤 (MM) 是一种浆细胞 (PC) 恶性肿瘤，其特征是细胞遗传学异常，例如 t(11;14)(q13;q32)，导致 CCND1 过度表达。 CCND1 内的 rs9344 G 等位基因是 t(11;14) 最重要的易感性等位基因。来自 2 个独立队列 CoMMpass (n = 698) 和 Mayo Clinic (n = 661) 的测序数据证实了 G 等位基因和 t(11;14) 之间的正相关性。在 rs9344 与 t(11;14) 杂合的个体中，80% 的个体中，t(11;14) 事件发生在 G 等位基因上，表明对 t(11;14) 中的 G 等位基因的生物学偏好。在 t(11;14) 内，G 等位基因与较高的 CCND1 表达以及升高的 H3K27ac 和 H3K4me3 相关。 CRISPR/Cas9 介导的 A 到 G 的转换导致 H3K27ac 相对于 CCND1 增加，并提高 CCND1 表达。 ENCODE ChIP-seq 数据支持覆盖 rs9344 的增强子区域内的 PAX5 结合位点，显示优先结合 G 等位基因。 PAX5 的过度表达导致 CCND1 表达增加。这些结果支持 rs9344 G 增强子在增加 MM 中 CCND1 表达方面的重要性。© 2024。作者。

ChenweiYang,YixinHu,...

Anagrelide and idarubicin combination induces GSDME-mediated pyroptosis as a potential therapy for high-PDE3A acute myeloid leukemia.

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性造血系统恶性肿瘤，需要新的治疗策略。在这项研究中，我们确定磷酸二酯酶 3 A (PDE3A) 是 AML 药物重新定位的潜在新靶点。与正常细胞相比，PDE3A 在 AML 细胞中优先过表达，并且 PDE3A 的高表达与新发 AML 患者较低的无事件生存期 (EFS) 相关。 PDE3A 抑制剂阿那格雷 (ANA) 可深度抑制高 PDE3A 表达的 AML 细胞的增殖，同时对低 PDE3A 表达的细胞影响极小。此外，在高 PDE3A 表达的 AML 细胞中观察到 ANA 与其他化疗药物的协同作用。在AML细胞系模型中常用的所有ANA化疗药物中，ANA-伊达比星（IDA）组合显示出最显着的协同效应。从机制上讲，ANA 和 IDA 之间的协同作用通过焦亡抑制 PDE3Ahigh AML 细胞系的存活。该机制是由 caspase-3 激活触发的 GSDME 裂解启动的。与单一药物和媒介物对照治疗相比，对高 PDE3A 表达的白血病动物进行体内联合治疗可显着降低白血病负担并延长生存时间。我们的研究结果表明，ANA 和 IDA 联合治疗对于 PDE3A 高表达的 AML 患者来说是一种创新且有前景的治疗策略。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

MarionStrullu,Auréli...

CD36 cell surface expression as a surrogate marker to identify ABL/JAK-class kinase fusions in pediatric BCP-ALL.

基因改变是 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL) 风险分层的基石，准确识别基因改变对于最佳治疗至关重要。大多数 ABL 类融合病例被归类为高风险，但对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 表现出良好的反应。目前的临床方案建议尽快在化疗中添加 TKI，因此必须快速识别这些改变。我们在此研究了与这些分子改变相关的免疫表型特征的鉴定是否可以成为一种有价值的筛选工具。 CD36 表达被证明是 ABL 或 JAK 类激酶融合的特征。还发现聚集在具有费城（Ph）样特征的子集中的主要遗传亚群表现出特定的免疫表型特征。生成了预测性多参数评分系统，分离具有异常激酶激活的遗传亚型（PAX5/CRLF2alt、BCR::ABL1、ABL/JAK 类）。确定的最强大的标记是带有 CD19/22/9/38/81/304 和 CD49f 的 TSLPR。由于 TKI 辅助目前仅限于 ABL 类激酶融合，因此还研究了区分 ABL 和 JAK 类的免疫表型。本文报道的流式细胞术方法可供大多数血液科使用，因此是一种快速筛选 Ph 样激酶融合的新的有用工具，具有良好的灵敏度 (95%) 和特异性 (96%)。© 2024。作者），经 Springer Nature Limited 独家许可。

ClarissaCorinaldesi,...

Single-cell transcriptomics of pediatric Burkitt lymphoma reveals intra-tumor heterogeneity and markers of therapy resistance.

伯基特淋巴瘤 (BL) 是儿童患者中最常见的 B 细胞淋巴瘤。虽然大多数患者已治愈，但其中一小部分对治疗有抵抗力。为了研究 BL 异质性以及区分治疗反应者 (R) 和无反应者 (NR) 的特征，我们通过单细胞 (sc) 转录组学诊断 EBV 阴性 BL 样本进行分析。对非肿瘤成分的分析显示，免疫细胞占主导地位，成纤维细胞占少数，富含 NR。肿瘤表现出患者特异性特征，以及表达与细胞周期、信号通路和细胞起源特征相关的转录本的共享亚群。一些转录本在 R 与 NR 中表达存在差异。最重要的候选者原肌球蛋白 2 (TPM2) 是原肌球蛋白肌动蛋白丝结合蛋白家族的成员，已被证实在转录物和蛋白质水平上的 NR 均显着较高。基于诊断时 TPM2 表达的患者分层与预后显着相关，与 TP53 突变无关。这些结果表明 BL 显示转录异质性并识别治疗耐药性的候选生物标志物。© 2024。作者。