癌症干细胞（CSC）被认为是癌症发生、进展、化疗/放疗耐药、复发和转移的主要原因。间质液压力（IFP）增加是实体瘤的一个关键特征。我们之前的研究表明，肝癌干细胞（LCSC）的分布与肝癌组织内的机械异质性相关。然而，肝癌机械微环境对LCSC干性的调节作用尚不完全清楚。在这里，我们采用细胞压力加载装置来研究正常 IFP (5 mmHg) 以及增加的 IFP (40 和 200 mmHg) 对 LCSC 干性的影响。与对照 LCSC（暴露于 5 mmHg 压力负载）相比，暴露于 40 mmHg 压力负载的 LCSC 表现出 CSC 标志物（CD44、EpCAM、Nanog）表达显着上调、增强的球体和集落形成能力以及致瘤潜力，而持续将压力增加至 200mmHg 会抑制 LCSC 特性。从机制上讲，压力负荷调节 Yes 相关蛋白 (YAP) 活性和 Bcl-2 修饰因子 (BMF) 表达。 YAP 转录调节 BMF 表达以影响 LCSC 的干性。 YAP 的敲低和 BMF 的过表达减弱了压力介导的干性和致瘤性，而 YAP 缺陷和 BMF 缺失则消除了 LCSC 上压力依赖性干性，表明 YAP/BMF 信号轴参与了这一过程。总之，我们的研究结果为克服 CSC 的干性提供了一个潜在目标，并阐明了 IFP 增加在癌症进展中的重要性。© 2024 Wiley periodicals LLC。

尽管 HIV-1 不感染 B 细胞，但感染人类免疫缺陷病毒 1 (HIV-1) 的患者 B 细胞淋巴瘤的发病率也会增加。 B 细胞淋巴瘤的发展似乎与 HIV-1 反式激活蛋白 (Tat) 的作用有关，该蛋白从 HIV 感染的细胞中释放并渗透到未感染的 B 细胞中，影响宿主细胞基因表达。慢性 HIV-1 感染后，Tat 会长时间作用于细胞，可能使细胞适应病毒蛋白的存在。这项工作的目的是确定和研究细胞对长期（慢性）暴露于 HIV-1 Tat 的适应机制。我们对在诱导型启动子或组成型启动子的作用下表达 Tat 的细胞进行了比较分析，使我们能够分别模拟急性和慢性 Tat 效应。我们发现 Tat 的急性作用导致细胞增殖受到抑制，这可能是由于与复制和蛋白质合成相关的基因下调所致。在 Tat 长期作用的情况下，细胞增殖得以恢复，与细胞保护（抗病毒）功能相关的基因表达增加。使用蛋白酶体抑制剂的分析表明，在长期作用的情况下，发生强烈的Tat蛋白水解，这可能是B细胞适应的主要机制。因此，B 细胞具有强大的机制来适应 HIV-1 Tat 的进入，其效率可能决定 HIV-1 感染患者淋巴瘤发生的频率。© 2024 作者。 《细胞生理学杂志》由 Wiley periodicals LLC 出版。

Legumain 是一种与炎症广泛相关的半胱氨酸蛋白酶。据报道，它可以裂解并激活蛋白酶激活受体 2，从而引发与口腔癌相关的疼痛。除了胃癌和结肠癌之外，关于legumain在胃肠道内的作用的报道很少。使用基于legumain选择性活性的探针LE28，我们报告legumain在小鼠结肠的结肠细胞和巨噬细胞内被激活，并且在急性实验性结肠炎模型中上调。我们证明，通过药理学抑制或基因删除，结肠细胞中legumain活性的丧失对体外上皮通透性没有影响。此外，legumain抑制或缺失对与硫酸葡聚糖钠诱导的结肠炎相关的症状或组织学特征没有明显影响，这表明其蛋白水解活性对于结肠炎的引发是可有可无的。为了深入了解legumain在结肠内的潜在功能，我们对野生型和legumain缺陷小鼠的幼稚和发炎结肠组织进行了场不对称波形离子淌度光谱法辅助的定量蛋白质组学和N末端组学分析。我们鉴定了 16 个带有天冬酰胺酰内肽酶特征的改变的切割位点，其可能是legumain 的直接底物，另外 16 个切割位点可能是由legumain 间接介导的。我们还分析了与肠道结肠炎广泛相关的蛋白质丰度和蛋白水解事件的变化，这可以与最近对炎症性肠病患者粘膜活检的分析进行比较。总的来说，这些结果揭示了legumain的潜在功能，并强调了它在从炎症到结直肠癌转变中的潜在作用。© 2024 作者。 《细胞生理学杂志》由 Wiley periodicals LLC 出版。

在肿瘤学中，电子健康记录包含用于癌症患者的诊断、分期和治疗计划的文本关键信息。然而，文本数据处理需要大量的时间和精力，这限制了这些数据的利用。自然语言处理（NLP）技术的最新进展，包括大型语言模型，可以应用于癌症研究。特别是，从手术病理报告中提取病理分期所需的信息可用于根据最新的癌症分期指南更新癌症分期。本研究有两个主要目标。第一个目标是评估从基于文本的手术病理报告中提取信息以及使用微调的生成语言模型（GLM）根据提取的信息确定肺癌患者的病理阶段的性能。第二个目标是确定在资源有限的计算环境中利用相对较小的 GLM 进行信息提取的可行性。肺癌手术病理报告收集自三级医院盆唐首尔国立大学医院 (SNUBH) 的通用数据模型数据库在韩国。我们根据这些报告选择了肿瘤淋巴结 (TN) 分类所需的 42 个描述符，并创建了经过两位临床专家验证的黄金标准。病理报告和黄金标准用于生成用于训练和评估 GLM 的提示响应对，然后使用 GLM 从病理报告中提取分期所需的信息。我们评估了六个经过训练的模型的信息提取性能以及它们在 TN 中的性能使用提取的信息进行分类。使用演绎数据集进行预训练的 Deduction Mistral-7B 模型总体表现最佳，在信息提取问题中的精确匹配率为 92.24%，在信息提取问题中的准确度为 0.9876（同时预测 T 和 N 分类）。这项研究表明，使用演绎数据集训练 GLM 可以提高信息提取性能，并且参数数量相对较少（大约 70 亿）的 GLM 可以在此问题上实现高性能。所提出的基于 GLM 的信息提取方法预计可用于临床决策支持、肺癌分期和研究。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

健康教育材料的阅读水平显着影响信息的可理解性和可及性，特别是对于少数群体而言。许多患者教育资源超出了广泛接受的阅读水平和复杂性标准。迫切需要高性能的健康信息文本简化模型，以加强传播和读写能力。这种需求在癌症教育中尤为迫切，有效的预防和筛查教育可以大大降低发病率和死亡率。我们引入了简化消化道癌症（SimpleDC），这是一个专为健康文本简化研究量身定制的癌症教育材料平行语料库，包括来自美国癌症协会、疾病控制和预防中心以及国家癌症研究所。该语料库包括 31 个网页以及相应的手动简化版本。它由 1183 个带注释的句子对组成（361 个训练、294 个开发和 528 个测试）。利用 SimpleDC 和现有的 Med-EASi 语料库，我们探索基于大语言模型 (LLM) 的简化方法，包括微调、强化学习 (RL)、人类反馈强化学习 (RLHF)、领域适应和基于提示的简化方法接近。我们的实验包括 Llama 2、Llama 3 和 GPT-4。我们引入了一种新颖的 RLHF 奖励函数，其特点是轻量级模型能够在未标记数据上进行训练时擅长区分原始文本和简化文本。经过微调的 Llama 模型在各种指标上都表现出了高性能。我们的 RLHF 奖励函数优于现有的 RL 文本简化奖励函数。结果强调了 RL/RLHF 可以实现与微调相当的性能，并提高微调模型的性能。此外，这些方法有效地将域外文本简化模型适应目标域。性能最佳的 RL 增强型 Llama 模型在自动指标和主题专家手动评估方面均优于 GPT-4。新开发的 SimpleDC 语料库将成为研究界的宝贵资产，特别是在患者教育简化方面。本文提出的 RL/RLHF 方法能够有效训练未标记文本的简化模型以及域外简化语料库的利用。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

癌症是一种复杂的遗传性疾病，其特征是各种突变的积累，驱动基因在癌症的发生和进展中发挥着至关重要的作用。区分驱动基因和乘客突变对于了解癌症生物学和发现治疗靶点至关重要。然而，大多数现有方法忽略了患者之间的突变异质性和共性，这阻碍了更有效地识别驱动基因。本研究引入了MCSdriver，这是一种新颖的计算模型，它集成了网络和通路信息，以优先识别癌症驱动基因。 MCSdriver 采用双向随机游走算法来量化患者群体内突变基因之间的相互排他性和功能关系。它根据相互排他性加权网络和通路覆盖模式计算相似性分数，考虑到患者特异性异质性和分子谱相似性。这种方法提高了驱动基因识别的准确性和质量。 MCSdriver 在识别癌症基因组图谱中四种癌症类型的癌症驱动基因方面表现出卓越的性能，与现有的基于排名列表和基于模块的模型相比，显示出更高的 F 分数、召回率和精确度。MCSdriver 模型不仅优于其他模型在识别已知的癌症驱动基因的同时，还可以有效地识别参与癌症相关生物过程的新型驱动基因。该模型考虑了患者特异性的异质性和分子谱的相似性，显着提高了驱动基因识别的准确性和质量。通过基因本体富集分析和文献挖掘进行的验证进一步强调了其在个性化癌症治疗中的潜在应用价值，为促进我们对癌症的理解和治疗提供了一个有前景的工具。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

组学数据的激增促进了癌症生物标志物的发现，但在外部验证方面往往存在不足，这主要是由于对预测准确性的狭隘关注而忽视了临床实用性和验证可行性。我们引入基于遗传算法的三目标和四目标优化策略，以识别组学研究中临床上可行的生物标志物，解决旨在区分仅组织学分析之外的难以区分的癌症亚型的分类任务。我们的假设是，通过优化癌症生物标志物的多个特征，我们可以识别出能够提高其在外部验证中成功的生物标志物。我们的目标是：(i) 使用机器学习 (ML) 框架评估生物标记物组的准确性； (ii) 确保生物标志物在不同亚型中表现出显着的倍数变化，从而提高 PCR 或免疫组织化学验证的成功率； (iii) 选择一组简洁的生物标志物来简化验证过程并降低临床成本； (iv) 确定对预测总体生存至关重要的生物标志物，这在确定癌症亚型的预后价值方面发挥着重要作用。我们对来自 TCGA 的肾癌基因表达数据实施并应用了三重和四重优化算法。该研究针对的是难以通过组织病理学方法区分的肾癌亚型。根据金标准方法（仅依赖于临床信息）和基于外部微阵列的验证数据集对选定的 RNA-seq 生物标志物进行评估。值得注意的是，这些生物标志物在外部验证中达到了超过 0.8 的准确度，并为生存预测增加了显着的价值，优于单独使用临床数据的 C 指数。提供的工具还有助于探索目标之间的权衡，在进行昂贵的验证或临床试验之前提供多种临床评估解决方案。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

实现基于 mRNA 的药物的巨大临床潜力需要持续开发方法，以安全高效地递送生物活性剂且不会引发副作用。在这方面，脂质纳米颗粒已成功用于改善 mRNA 递送并保护货物免受细胞外降解。脂质纳米颗粒的封装是 mRNA 疫苗成功临床应用的一个重要因素，这最终证明了该技术生产批准药物的潜力。在这篇综述中，我们首先描述了 mRNA 修饰、新型脂质的设计以及基于 mRNA 的药物的脂质纳米颗粒成分的开发的当前进展。然后，我们总结了有关 mRNA 疗法的临床前和临床开发的要点。最后，我们讨论与靶向递送系统相关的主题，包括内体逃逸和靶向免疫细胞、肿瘤和器官，用于 mRNA 疫苗和人类疾病的新治疗方式。© 2024。作者。

间质纤维化与食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗耐药性和生存率低密切相关。血浆凝溶胶蛋白 (pGSN)（一种血清丰富的蛋白质）的低表达已被发现与炎症和纤维化相关。在这里，我们评估了不同阶段癌症患者的 pGSN 表达和治疗反应，并描绘了所涉及的分子机制，以深入了解 ESCC 的治疗策略。通过酶联免疫吸附测定分析测定了 ESCC 患者的循环 pGSN 水平，并通过免疫组织化学染色分析肿瘤的组织微阵列。进行基于细胞的研究来研究癌症行为和分子机制，并使用小鼠模型来检查 pGSN 诱导的体内肿瘤抑制作用。在 ESCC 进展过程中，循环 pGSN 表达明显降低，低 pGSN 表达与不良治疗反应相关并且生存能力较差。甲基化特异性 PCR 分析证实，pGSN 表达下降部分归因于 GSN 启动子（编码 pGSN 的基因）的过度甲基化。重要的是，基于细胞的免疫沉淀和蛋白质稳定性测定表明，pGSN 与致癌生腱蛋白-C (TNC) 竞争整合素 αvβ3 的结合和降解，揭示 pGSN 表达减少导致癌细胞和成纤维细胞中致癌信号转导的促进。此外，pGSN的过度表达导致TNC表达减弱和癌症相关成纤维细胞（CAF）失活，从而导致小鼠肿瘤生长抑制。我们的结果表明，GSN甲基化导致pGSN分泌减少，导致整合素失调，致癌TNC激活和 CAF 形成。这些发现强调了 pGSN 在 ESCC 治疗耐药和纤维化肿瘤微环境中的作用。© 2024。作者。

在过去的十年中，类器官已成为一种流行且有前途的研究工具，反映了人体的生理结构。然而，随着该领域的进步，传统使用动物或肿瘤来源的细胞外基质（ECM）作为支架已经变得越来越不够。这种转变导致人们开始关注开发合成支架，特别是水凝胶，以更准确地模拟体外三维 (3D) 组织结构和动力学。 ECM-细胞相互作用对于类器官的生长至关重要，因此水凝胶需要通过可改变的物理和成分特性来满足类器官的特定要求。先进的复合水凝胶经过精心设计，可以更有效地复制体内条件，与传统基质相比，可以更准确地表示人体器官。本综述探讨了脱细胞 ECM 支架的演变和当前用途，强调了脱细胞 ECM 水凝胶在类器官培养中的应用。它还探讨了复合水凝胶的制造及其未来在类器官系统中的应用前景。© 2024。作者。