乳腺癌是影响全世界女性的最常见恶性肿瘤，以其形态和生物学多样性而闻名，治疗后复发的风险也各不相同。 Oncotype DX 乳腺癌复发评分测试是雌激素受体阳性/HER2 阴性乳腺癌的重要预测和预后基因组检测，可指导治疗策略；然而，此类测试可能价格昂贵、延误护理，而且无法广泛使用。本研究的目的是开发一种多模型方法，整合全幻灯片图像和临床病理数据的分析，以预测其相关的乳腺癌复发风险，并根据预测评分将这些患者分为两个风险组：低风险和高风险。所提出的新颖方法使用卷积神经网络进行特征提取，使用视觉转换器进行上下文聚合，并辅以逻辑回归模型，分析临床病理数据以将其分类为两个风险类别。该方法在 950 名 ER /HER2- 乳腺癌患者的 956 张苏木精和伊红染色的全玻片图像上进行了训练和测试，这些患者具有先前进行过 Oncotype DX 测试的相应临床病理特征。该模型的性能使用达特茅斯健康中心 192 名患者的内部测试集和芝加哥大学 405 名患者的外部测试集进行评估。多模型方法在预测低位和高位乳腺癌方面，内部组的 AUC 为 0.91（95% CI：0.87-0.95），外部组的 AUC 为 0.84（95% CI：0.78-0.89）基于 Oncotype DX 复发评分的复发风险类别。经过进一步验证，所提出的方法可以提供一种替代方案，帮助临床医生对乳腺癌患者进行个性化治疗，并有可能改善其治疗结果。© 2024。作者。

丁型肝炎病毒 (HDV) 感染是最严重的慢性肝炎。然而，缺乏对美国出生人群的死亡结果和死因（主要是丁型肝炎病毒水平传播）的研究。本研究的目的是对丁型肝炎患者进行一项全国性研究，以了解与乙型肝炎病毒 (HBV) 患者相比的自然史和结果。在 23 年期间对 4,817 名 HBV 感染退伍军人进行 HDV 检测（99.6% 美国出生，3.3% HDV 阳性）的全国队列中，我们使用多变量模型来确定与肝细胞癌复合结果相关的因素（与 HBV 单一感染相比，HDV 合并感染（相对于 HBV 单一感染）与复合性肝病的发生率显着升高相关分别在 5 年（23.84 vs. 7.98，p<0.001）和 10 年（19.14 vs. 10.18，p<0.001）的相关结果。最常见的死亡原因是肝脏相关（HDV 为 33.8%，HBV 为 24.7%），其次是非肝恶性肿瘤（15.6% vs. 14.8%）、心脏疾病（11.7% vs. 15.2%）和肺部疾病（5.2% vs. 3.7%）。在多变量模型中，HDV 与复合肝脏结局（aHR 2.57，95% CI 1.87-3.52，p<0.001）和全因死亡率（aHR 1.52，95% CI 1.20-1.93，p<0.001）风险增加相关）。在美国出生的退伍军人群体中，HDV 合并感染与肝脏相关结果和全因死亡率风险增加相关。我们的研究结果支持广泛检测以早期识别 HDV。版权所有 © 2024 美国肝病研究协会。

由于肥胖流行，导致代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH)，从而导致 HCC，全球 HCC 发病率不断增加。然而，人们对 MASH-HCC 的分子途径知之甚少。我们之前曾报道，缺氧相关因子 HAF (SART1 /-) 单倍体不足的雄性小鼠自发发展为 MASH-HCC。然而，导致与 HAF 丢失相关的 HCC 的细胞类型尚不清楚。我们生成了 SART1 floxed 小鼠，将其与肝细胞（Alb-Cre；hepS-/-）或骨髓细胞（Alb-Cre；hepS-/-）内表达 Cre 重组酶的小鼠杂交（ LysM-Cre、macS-/-)。 HepS-/- 小鼠（雄性和雌性）发生的 HCC 与严重的炎症和脂质失调相关，这表明 HAF 主要在肝细胞内预防 HCC。 HAF 缺陷肝细胞显示 P-p65 和 P-p50 以及 NF-κB 通路的许多成分均减少，体外使用 HAF siRNA 重现了这一点。 HAF 消耗也会引发细胞凋亡，表明 HAF 通过抑制肝细胞凋亡来预防 HCC。我们发现 HAF 通过调节 TRADD 和 RIPK1 的转录来调节 NF-κB 活性。喂食高脂饮食 (HFD) 的小鼠在 26 周后表现出肝脏内 HAF、P-p65 和 TRADD 的显着抑制，但在 40 周后表现出这些蛋白质的显着上调，这表明 HAF-NF-κB 轴的失调到 MASH 的进展。在人类中，与正常肝脏相比，单纯性脂肪变性肝脏中的 HAF 显着减少，但 HCC 中的 HCC 显着增加。HAF 是 NF-κB 通路的新型转录调节因子，是 MASH 和 MASH-HCC 进展过程中细胞命运的关键决定因素。版权所有 © 2024 作者。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版

HCC 是最常见的原发性肝癌类型，是世界范围内常见的恶性肿瘤。由于乙肝病毒感染率高，每年全球新增肝癌病例中约有一半发生在中国，包括香港。 HBV DNA 整合到人类基因组中，破坏内源性肿瘤抑制/调节基因或增强原癌基因的活性。检查不同的基于 NGS 的数据库将有助于对 HBV 整合提供更加公正和全面的调查。我们的目的是利用不同区域队列的公开数据集来确定样本队列之间整合事件的差异情况，组织类型、染色体位置、个体宿主和病毒基因以及基因位置。通过比较 HCC 肿瘤与非肿瘤肝脏，以基因无关和基因依赖的方式描绘了 HBV 整合的情况。此外，我们对 HBV-TERT 整合如何导致 TERT 激活进行了机制研究，并根据 HBV 整合的克隆差异状况得出了预测患者预后的评分。我们的研究揭示了 HBV 整合的不同水平的克隆富集，并确定了机制见解和预后生物标志物。这加强了我们对 HBV 相关肝癌发生的理解。版权所有 © 2024 作者。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版

慢性乙型肝炎（CHB）长期核苷（酸）类似物（Nuc）治疗可能会抑制乙型肝炎病毒（HBV），使丙氨酸转氨酶（ALT）正常化，改善组织学病变，并预防肝病进展。但很少能实现 HBsAg 消失，这是功能性治愈的标志。 HBeAg 阴性 CHB 患者经常被建议继续 Nuc 治疗，直到 HBsAg 消失，这通常意味着无限期。然而，长期/终生 Nuc 治疗会增加成本，并担心因依从性差和/或自行停止/失访而导致不良后果。因此，2012年亚太指南建议HBeAg阴性CHB患者在HBV DNA检测不到≥12个月后可以停止Nuc治疗。随后的亚洲和少数欧洲研究发现有限 Nuc 治疗策略是可行且相当安全的。 2016-2017年，美国和欧洲指南也将停止Nuc作为HBeAg阴性CHB患者的有条件策略纳入其中。此外，据记录，随着 Off-Nuc 随访时间的延长，HBsAg 消失率逐渐增加，在白种人中更高，在亚洲患者 4-5 岁以后更为明显。最近，一项针对 HBV 肝硬化患者的大型研究显示，不仅 10 年 HBsAg 消失率较高（15.3% vs. 1.6%），而且 10 年肝细胞癌发病率也降低了约 50%（16.5% vs. 29.5%），并且降低了 60%与继续 Nuc 治疗的匹配良好的患者相比，停止 Nuc 后肝脏相关死亡率/移植率（6.1% vs. 15.1%）。由于旨在功能性治愈的新药开发并不令人满意，HBeAg 阴性 CHB 的有限 Nuc 治疗策略似乎是当今功能性治愈的最佳现实选择。版权所有 © 2024 美国肝病研究协会。

刀豆球蛋白 A (ConA) 给药会引起小鼠快速而严重的肝损伤，而不变的自然杀伤 T (iNKT) 细胞被认为是该过程中的关键效应细胞。然而，潜在的调控机制尚不清楚。我们发现iNKT细胞组成型表达TIPE2（肿瘤坏死因子-α诱导蛋白8样2，或TNFAIPL2）。基因 TIPE2 消除使小鼠对 ConA 诱导的肝炎强烈敏感，并伴有 iNKT 细胞过度激活。此外，Tipe2-/-小鼠也更容易受到α-半乳糖神经酰胺（αGalCer）诱导的肝损伤，血清ALT水平升高，促炎细胞因子的产生增强。 CD1d 信号传导阻断或通过抗体消除 iNKT 细胞可降低 TIPE2 缺陷对肝损伤的影响。机制研究表明，iNKT 细胞中的 TIPE2 作为负调节因子，通过 PIP3-AKT/mTOR 途径限制 iNKT 细胞活性和细胞因子的产生。通过施用表达 TIPE2 的腺相关病毒进一步验证了 TIPE2 介导的肝损伤保护作用，可有效改善刀豆蛋白 A 诱导的肝损伤。然而，TIPE2 在另外两种肝损伤模型中是可有可无的，包括 D-GalN/LPS 和 APAP 诱导的肝炎。我们的研究结果揭示了 TIPE2 在减轻 iNKT 细胞介导的肝损伤中的新作用。我们认为 TIPE2 作为肝脏免疫稳态的重要调节剂，并可能用于治疗自身免疫性肝病。版权所有 © 2024 美国肝病研究协会。

Hippo 信号传导已成为组织稳态、再生和肿瘤发生的关键调节因子，代表了一个有前途的治疗靶点。神经纤维蛋白 2 (NF2) 是 Hippo 信号传导的一个组成部分，与人类癌症直接相关，但作为癌症治疗的靶点却被忽视。通过高内涵 RNA 干扰全基因组筛选，肌动蛋白结合蛋白 Drebrin (DBN1)已被确定为 YAP 定位的新型调节剂。进一步的研究表明，DBN1 直接与 NF2 相互作用，通过与 LATS 激酶竞争 NF2 结合来破坏大肿瘤抑制激酶 (LATS1/2) 的激活。因此，DBN1敲除显着促进YAP核排斥和靶基因表达抑制，从而防止细胞增殖和肝脏肿瘤发生。我们鉴定了 DBN1-NF2 相互作用所必需的三个赖氨酸残基（K238、K248 和 K252），并开发了一种突变型 DBN1 (DBN1-3Kmut)，该突变型 DBN1 在 NF2 结合方面存在缺陷，并且无法在体外和体外触发 NF2 依赖性 YAP 激活和肿瘤发生。体内。此外，BTP2（一种 DBN1 抑制剂）成功恢复了 NF2-LATS 激酶结合并引发了有效的抗肿瘤活性。索拉非尼和 BTP2 的组合对 HCC 发挥协同抑制作用。我们的研究发现了一种新的 DBN1-NF2-LATS 轴，DBN1 的药理学抑制代表了一种有前途的针对癌症治疗中 Hippo 通路的替代干预措施。版权所有 © 2024 美国癌症协会肝病研究。

侵袭性肝细胞癌 (HCC) 患者的治疗选择有限。因此，需要更好地了解 HCC 发病机制以改善治疗。 HCC 的基因组研究提高了我们对癌症生物学的理解。然而，人们对 HCC 的普遍特征仍知之甚少。我们的目的是揭示 HCC 的泛素组学特征，并提供可用于临床诊断或治疗的侵袭性 HCC 的临床特征生物标志物。对来自 85 个肿瘤和邻近正常肝组织进行了全面的蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学和泛素组学分析。肝癌患者。 HCC 显示可药物靶点 CBR1-S151 和 CPNE1-S55 的过度表达。 COL4A1、LAMC1和LAMA4在DFS较差的患者中高表达。 HCC 的磷酸化蛋白质组学和泛素组学特征揭示了代谢和转移中的串扰。泛素组学预测了不同的预后并阐明了 HCC 亚型特异性蛋白质组学特征。生物标志物 TUBA1A、BHMT2、BHMT 和 ACY1 的表达表现出不同的泛素化水平，并显示出高预后风险评分，表明针对这些蛋白质或其修饰形式可能有利于未来的临床治疗。我们验证了 TUBA1A K370 去泛素化会导致严重的 HCC 并标记为侵袭性 HCC 亚型。 HCC 中 TUBA1A K370 去泛素化至少部分归因于 AKT 介导的 USP14 激活。值得注意的是，靶向 AKT-USP14-TUBA1A 复合物可促进 TUBA1A 降解并阻断体内肝脏肿瘤发生。这项研究扩展了我们对 HCC 泛素特征、生物标志物和潜在治疗靶点的了解。版权所有 © 2024 美国肝病研究协会。

化学致癌物二乙基亚硝胺（DEN）经常被用来诱发小鼠肝癌。奇怪的是，一些实验室报告称，从肝细胞中去除癌蛋白会加剧 DEN 诱发的 HCC，其机制尚不清楚。本研究旨在破译癌蛋白肿瘤抑制作用背后的分子机制。我们培育了肝细胞特异性删除 Met、Ptpn11/Shp2、Ikkβ 或 Ctnnb1/β-catenin 的突变小鼠系，并评估了 DEN 在野生环境中诱导的肿瘤发生。型和突变型小鼠。为了系统地检查遗传和分子信号传导的改变，我们对癌前阶段和既定癌症阶段收集的肝脏样本进行了全外显子组和 RNA 测序。尽管野生型和突变型小鼠中 DEN 诱导的肿瘤的突变谱几乎没有差异，但癌蛋白消除增加了 DEN 诱导的突变负担，特别是在 Shp2 缺陷的肿瘤中。 RNA测序揭示了信号通路的多种变化，特别是上皮-间质转化、细胞迁移和肿瘤转移的上调，以及受癌蛋白消融影响的小分子代谢的下调。我们确定了与肝脏先天免疫相关并与肝脏肿瘤发生有关的关键分子和途径。此外，我们还发现人类 HCC 数据库中一些 miRNA 的表达发生显着变化。在癌蛋白消融中观察到的 DEN 诱导的 HCC 进展加剧可能是由常见且不同的基因组和信号传导改变引起的。这项研究揭示了肝癌发生的新复杂性，并阐明了肿瘤演变和复发的分子机制。版权所有 © 2024 美国肝病研究协会。

具有小比例CCA成分的混合性肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）病例与HCC病例之间的无复发生存（RFS）预后是否存在差异仍不清楚。我们的目的是探讨具有小比例CCA成分的cHCC-CCA与HCC之间RFS预后的差异。前瞻性招募接受MRI和手术的肝恶性肿瘤患者。所有cHCC-CCA患者根据CCA成分的比例分为不同组。主要终点是无复发生存期。采用Cox回归分析和Kaplan-Meier生存分析来调查和比较RFS预后。共纳入164例cHCC-CCA和271例HCC病例。 CCA成分≥10%的cHCC-CCA病例与HCC病例之间的RFS预后没有显着差异（对数等级p=≥0.169）。一些有利于 HCC 的主要 MR 特征没有显着差异，例如非边缘 APHE（85.7% vs. 81.5%，p = 0.546）、非外周冲洗（80.0% vs. 84.1%，p = 0.534）和增强包膜（ 62.9% vs. 45.4%，p = 0.051）。此外，CCA成分≥10%的cHCC-CCA与HCC之间的一些临床病理学结果没有显着差异（均p>0.05）。RFS预后、有利于HCC的主要MRI特征和临床病理结果没有显着差异CCA 成分为 < 10% 的 cHCC-CCA 与 HCC 之间。因此，我们建议，病理诊断 CCA 成分少于 10% 的 cHCC-CCA 在临床环境中可按 HCC 治疗。© 2024。亚太肝脏研究协会。