肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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眼部黑色素瘤

JiananChen,YouhaiJia...

Nuclear translocation of plasma membrane protein ADCY7 potentiates T cell-mediated antitumour immunity in HCC.

T 细胞介导的反应的效力是免疫疗法治疗恶性肿瘤有效性的决定因素；然而，由于广泛的免疫抑制微环境，T细胞疗法在肝细胞癌（HCC）中的临床疗效受到限制。在此，我们旨在研究促进HCC免疫逃逸的关键基因，并提出重塑HCC免疫逃逸的新治疗策略。 HCC微环境。通过体内全基因组规则间隔短回文重复序列（CRISPR）筛选文库来鉴定与免疫耐受相关的关键基因。采用单细胞RNA-seq（scRNA-seq）、流式细胞术、HCC小鼠模型、染色质免疫沉淀和免疫共沉淀等方法探讨腺苷酸环化酶7（ADCY7）在HCC免疫监测中的功能和机制。体内CRISPR筛选鉴定出一种新型免疫调节剂——ADCY7。跨膜蛋白 ADCY7 通过小窝介导的内吞作用进行亚细胞易位，然后在富含亮氨酸重复序列的蛋白 59 (LRRC59) 和核转运蛋白亚基 β 1 (KPNB1) 的帮助下易位到细胞核。在细胞核中，它作为 CCAAT/增强子结合蛋白 α (CEBPA) 的转录辅助因子，诱导 CCL5 转录，从而增加 CD8 T 细胞浸润，抑制 HCC 进展。此外，ADCY7可以作为外泌体分泌并进入邻近的肿瘤细胞以促进CCL5诱导。 ADCY7水平高的外泌体促进CD8 T细胞的肿瘤内浸润并抑制HCC肿瘤生长。我们描述了ADCY7的非常规功能和亚细胞位置，强调了它在HCC T细胞介导的免疫中的关键作用及其作为有希望的治疗靶点的潜力。 © 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

GuodongLian,ErmannoM...

p53 mutation biases squamocolumnar junction progenitor cells towards dysplasia rather than metaplasia in Barrett's oesophagus.

虽然 p53 突变发生在 Barrett 食管 (BE) 进展为食管腺癌 (EAC) 的早期，但它们在胃贲门干细胞中的作用仍不清楚。本研究探讨了 p53 突变对 BE 至 EAC 中贲门祖细胞的命运和功能的影响我们使用带有 Trp53 突变 (R172H) 的 BE 小鼠模型 (L2-IL1β) 来研究 p53 对 Cck2r 心脏祖细胞的影响。我们采用谱系追踪、病理分析、类器官培养、单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和计算分析来研究祖细胞行为、分化模式和肿瘤进展的变化。此外，我们对分选的化生和突变祖细胞进行了原位移植，以评估它们在体内的致瘤潜力。p53突变充当扩展祖细胞并抑制其向化生分化的开关，但仅限于慢性损伤。在 L2-IL1β 小鼠中，p53 突变增加了祖细胞的扩增和谱系追踪，从化生转变为不典型增生。 scRNA-seq 揭示发育不良细胞直接由突变祖细胞产生，而不是通过化生进展。在体外，p53突变增强了BE祖细胞的类器官形成效率、生长、DNA损伤抵抗力和向非整倍体的进展。分选的化生细胞生长不良，没有进展为不典型增生，而突变祖细胞在原位移植中引起不典型增生。计算分析表明，p53 突变通过 Notch 激活抑制干细胞分化。p53 突变通过增加未分化心脏祖细胞的扩张和适应性并防止其分化为化生，从而促进 BE 进展。© 作者（或其雇主）2024 . 禁止商业重复使用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

AnkeMOnnekink,MyrteG...

Endoscopic sphincterotomy to prevent post-ERCP pancreatitis after self-expandable metal stent placement for distal malignant biliary obstruction (SPHINX): a multicentre, randomised controlled trial.

内镜逆行胰胆管造影（ERCP）联合全覆膜自膨式金属支架（FCSEMS）置入是疑似远端恶性胆道梗阻（MBO）患者胆道引流的首选方法。然而，FCSEMS 放置与 ERCP 后胰腺炎 (PEP) 的高风险相关。 FCSEMS 放置前进行内镜下括约肌切开术可能会降低 PEP 风险。旨在比较 FCSEMS 放置前内镜下括约肌切开术与不进行括约肌切开术。这项多中心、随机、优越性试验在 17 家医院进行，纳入了疑似远端 MBO 的患者。在 ERCP 期间，患者在 FCSEMS 放置之前被随机分配接受内镜下括约肌切开术（括约肌切开术组）或不接受括约肌切开术（对照组）。主要结果是 30 天内的 PEP。次要结局包括手术相关并发症和 30 天死亡率。 50%的患者（n=259）完成随访后进行中期分析。2016年5月至2023年6月，意向治疗分析纳入297例患者，其中括约肌切开组156例，乳头括约肌切开术组141例。对照组。中期分析后，该研究因无效而提前终止。 PEP 在各组之间没有差异，括约肌切开术组有 26 名患者（17%）发生 PEP，而对照组有 30 名患者（21%）发生 PEP（相对风险 0.78，95%CI 0.49 至 1.26，p=0.37）。出血、穿孔、胆管炎、胆囊炎或 30 天死亡率没有显着差异。该试验发现，在减少远端 MBO 患者的 PEP 方面，内镜下括约肌切开术并不优于不进行括约肌切开术。因此，没有足够的证据建议在 FCEMS 放置之前进行常规内镜括约肌切开术。NL5130.© 作者（或其雇主）2024。禁止商业重复使用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

ZuzanaMatusova,Werne...

Aberrant neurodevelopment in human iPS cell-derived models of Alexander disease.

亚历山大病 (AxD) 是一种罕见且严重的神经退行性疾病，由胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 突变引起。虽然确切的疾病机制仍不清楚，但先前的研究表明突变型 GFAP 影响许多细胞过程，包括细胞骨架稳定性、机械传感、代谢和蛋白酶体功能。虽然大多数研究主要集中在表达 GFAP 的星形胶质细胞上，但放射状胶质细胞和神经祖细胞也表达 GFAP，这引发了关于 GFAP 突变对中枢神经系统 (CNS) 发育影响的问题。在这项研究中，我们观察到星形胶质细胞和神经元的共培养物以及神经类器官中星形胶质细胞和神经元的分化受损，这两种细胞器均由 AxD 患者衍生的具有 GFAPR239C 突变的诱导多能干 (iPS) 细胞产生。利用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)，我们鉴定了突变 GFAP 培养物和校正的同基因对照之间的不同细胞群和转录组差异。这些发现得到了免疫细胞化学和蛋白质组学结果的支持。在共培养中，GFAPR239C 突变导致未成熟细胞丰度增加，而在无引导的神经类器官和皮质类器官中，我们观察到谱系定向改变和星形胶质细胞丰度减少。基因表达分析显示，AxD 培养物中的应激敏感性增加、细胞骨架异常、细胞外基质和细胞间通讯模式改变，并且应激后细胞死亡率更高。总体而言，我们的结果表明 AxD 患者来源的 iPS 细胞模型中的细胞分化发生了改变，为 AxD 研究开辟了新途径。© 2024 作者。 GLIA 由 Wiley periodicals LLC 出版。

Biotechnology Journal

YueHan,MengYe,ShengY...

Comparison of Lung Tissue-Derived Extracellular Vesicles Using Multiple Dissociation Methods for Profiling Protein Biomarkers.

Biotechnology Journal

细胞外囊泡 (EV) 作为促进细胞间通讯的化学信使。新的证据表明，肺组织来源的 EV 在肺部生理过程中发挥着关键作用，并具有作为肺部疾病的生物标志物和治疗方法的潜力。已经提出了多种方法来分离肺组织来源的 EV。然而，不同组织预处理对肺 EV 分离和随后疾病生物标志物发现的影响尚未得到全面研究。在本研究中，我们使用基于不同组织解离原理的三种方法比较了从肺组织中分离的 EV 的物理特性、回收率和蛋白质组成。从方法上讲，根据血液灌注和温和网格对 EV 产量和纯度的影响，强调了它们的有益作用。这些结果表明，不同的方法丰富了不同的 EV 亚群，这些亚群在蛋白质含量和表面特性方面表现出显着差异。这些差异直接影响与肺部疾病相关的标记蛋白的诊断检测，包括肺部肿瘤、哮喘和肺纤维化。总的来说，这些发现突出了所应用方法导致的 EV 特性的变化，并为指导研究人员根据下游功能研究和临床应用选择合适的分离方法提供了令人信服的建议。© 2024 作者。生物技术杂志由 Wiley‐VCH GmbH 出版。

Biotechnology Journal

TongWang,XuetingWang...

Overexpression of SLC2A1, ALDOC, and PFKFB4 in the glycolysis pathway drives strong drug resistance in 3D HeLa tumor cell spheroids.

Biotechnology Journal

与 2D 单层模型相比，3D 多细胞肿瘤球体 (MTS) 模型在复制肿瘤微环境方面表现出增强的保真度，并且对临床药物具有出色的耐受性。在本研究中，我们使用多组学（转录组、蛋白质组和代谢组）工具来探索两种培养模型的分子机制和代谢差异。基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集途径分析表明，两种培养模型之间差异表达的基因主要富集于与细胞外基质、细胞外结构组织和线粒体相关的细胞成分和生物过程。功能。对三个组学数据的综合分析揭示了 11 个可能的耐药靶点。在这些靶标中，AKR1B1、ALDOC、GFPT2、GYS1、LAMB2、PFKFB4 和 SLC2A1 七个基因表现出显着的上调。相反，COA7、DLD、IFNGR1 和 QRSL1 四个基因显着下调。使用TCGA生存数据库进行的临床预后分析表明，SLC2A1、ALDOC和PFKFB4的高表达组与患者生存呈显着负相关。我们进一步验证了它们与化疗耐药性的关系，表明它们在改善预后和化疗结果方面的潜在意义。这些结果为潜在治疗靶点提供了宝贵的见解，有可能提高治疗效果和患者结果。© 2024 Wiley‐VCH GmbH。

Biotechnology Journal

Fang-TongNong,Zi-XuZ...

Selecting Endogenous Promoters for Improving Biosynthesis of Squalene in Schizochytrium sp.

Biotechnology Journal

角鲨烯 (C30H50) 是一种无环三萜化合物，以其多种生理功能而闻名，例如抗癌和抗氧化特性，使其在食品和制药领域具有无价的价值。由于自然资源的限制，微生物发酵已成为突出趋势。裂殖壶菌属 (Schizochytrium sp.) 已知拥有完整的甲羟戊酸 (MVA) 途径，具有生物合成角鲨烯的固有能力。然而，MVA 和角鲨烯合成途径中的关键基因及其修饰的相关启动子元件都缺乏报道。这项研究首先克隆并表征了源自转录组测序数据的 13 个内源启动子。随后，从上述库中选择了五个表现出不同表达强度的启动子，以促进在MVA途径中至关重要的角鲨烯合酶基因角鲨烯合成酶（SQS）的过度表达。最终，鉴定出一种转化菌株，命名为SQS-3626，其角鲨烯产量是野生型菌株的2.8倍。最后对发酵培养基中氮源浓度和微量元素含量进行优化。经过 120 小时的分批补料发酵后，转化菌株 SQS-3626 中角鲨烯的累积最终产量达到 2.2 g/L。© 2024 Wiley‐VCH GmbH。

Biotechnology Journal

AnnaCAdams,LiseMGrav...

Single-Batch Expression of an Experimental Recombinant Snakebite Antivenom Based on an Oligoclonal Mixture of Human Monoclonal Antibodies.

Biotechnology Journal

寡克隆抗体是经过精心定义的单克隆抗体混合物，对于治疗感染和癌症等复杂疾病很有价值。除了这些医学领域之外，它们还可以用于治疗蛇咬伤，重组产生的单克隆人类抗体可以克服传统抗蛇毒血清的许多缺点。然而，在工业环境中生产多个单独批次的单克隆抗体需要高昂的成本。因此，通过在单个批次中混合多个抗体产生细胞系以仅具有一个上游和下游过程来生产寡克隆抗体是有吸引力的。在这项研究中，我们选择了四种针对不同蛇类（如曼巴蛇和眼镜蛇）毒液中发现的不同毒素的抗体，并生成了稳定的抗体产生细胞系。共培养后，我们发现细胞系比率在 7 天内保持稳定。纯化的寡克隆抗体混合物含有预期的抗体浓度，并按预期与目标毒素结合。因此，这些结果为在单批次中混合多个细胞系以重组生产定制抗蛇毒血清的策略提供了概念证明，该策略可用于治疗蛇咬伤中毒以及寡克隆抗体混合物可以发挥作用的其他领域。© 2024作者。生物技术杂志由 Wiley‐VCH GmbH 出版。

GENOME RESEARCH

AliciaPetrany,RuoyuC...

Theoretical framework for the difference of two negative binomial distributions and its application in comparative analysis of sequencing data.

GENOME RESEARCH

高通量测序 (HTS) 技术在研究批量和单细胞水平的生物学问题方面发挥了重要作用。两个 HTS 数据集的比较分析通常依赖于测试两个负二项分布 (DOTNB) 差异的统计显着性。尽管负二项分布已得到充分研究，但 DOTNB 的理论结果在很大程度上仍未得到探索。在这里，我们得出了 DOTNB 的基本分析结果并检查了其渐近性质。作为 DOTNB 的最先进应用，我们引入了 DEGage，一种用于检测 scRNA-seq 数据中差异表达基因 (DEG) 的计算方法。 DEGage 计算基因表达水平的样本间差异的平均值作为检验统计量，并通过使用 DOTNB 计算 P 值来确定显着差异表达。使用模拟和真实 scRNA-seq 数据集进行的广泛验证表明，DEGage 优于五种流行的 DEG 分析工具：DEGseq2、DEsingle、edgeR、Monocle3 和 scDD。 DEGage 对于高丢失水平具有鲁棒性，并且在应用于平衡和不平衡数据集（即使样本量较小）时也表现出卓越的灵敏度。我们利用 DEGage 分析前列腺癌 scRNA-seq 数据集并识别 17 种细胞类型的标记基因。此外，我们将 DEGage 应用于具有和不具有恐惧记忆的小鼠神经元的 scRNA-seq 数据集，并揭示了先前分析中忽略的八个潜在的与记忆相关的基因。 DOTNB 的理论结果和支持软件可广泛应用于 HTS 中分散计数数据的比较分析和广泛的研究问题。© 2024 Petrany 等人；由冷泉港实验室出版社出版。

GENOME RESEARCH

YueqiangSong,FuyuanL...

Chromatin interaction maps identify oncogenic targets of enhancer duplications in cancer.

GENOME RESEARCH

作为结构变异的主要类型，串联重复通过增加癌基因剂量在肿瘤发生中发挥关键作用。最近的研究表明，非编码增强子也受到重复的影响，导致重复区域内部或外部的癌基因被激活。然而，癌症基因组中增强子重复的普遍程度及其靶基因的身份仍然很大程度上未知。在这里，通过以非基因为中心的方式分析全基因组测序数据，我们在 13 种主要癌症类型中识别出 881 个重复热点，其中大多数不包含蛋白质编码基因。我们表明热点富含远端增强子元件并且具有高度谱系特异性。我们开发了一种基于 HiChIP 的方法，该方法可导航增强子-启动子接触图，以优先考虑包含增强子元件的复制热点的目标基因。该方法确定了许多激活癌基因的新增强子重复事件，如 ESR1、FOXA1、GATA3、GATA6、TP63 和 VEGFA，以及潜在的新癌基因，如 GRHL2、IRF2BP2 和 CREB3L1。特别是，我们确定了染色体 10p15 上的重复热点含有一组增强子，通过长程染色质相互作用跳过两个基因，激活 NET1 基因的致癌异构体，从而促进胃癌细胞的迁移。我们的研究重点关注串联重复，大大扩展了多种癌症类型中非编码驱动改变的目录，揭示了功能表征和治疗干预的有吸引力的目标。© 2024 Song et al.；由冷泉港实验室出版社出版。