了解头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的侵袭和转移机制对于有效治疗至关重要，特别是在转移性病例中。在这项研究中，我们分析了来自 702,446 个细胞的多中心批量测序和综合单细胞数据，从而鉴定出一种新型癌症相关成纤维细胞 (CAF) 亚型，称为分泌型卷曲相关蛋白 2 CAF (SFRP2_CAF)。这些细胞源自平滑肌细胞，表现出类似于肌成纤维细胞 CAF 和炎症 CAF 的独特特征，并且与 HNSCC 患者较差的生存结果相关。我们的研究结果揭示了 SFRP2_CAF 和 SPP1 肿瘤相关巨噬细胞之间的显着相互作用，从而促进肿瘤侵袭和转移。此外，我们的研究通过基因调控网络分析和模拟扰动证实了核因子 I/X (NFIX) 是调节 SFRP2_CAFs 行为的关键转录因子。© 2024。作者。

结直肠癌（CRC）表现出显着的遗传和表观遗传多样性，演变成具有不同转移潜力和治疗反应的亚克隆群体。预测 CRC 患者的转移性疾病仍然具有挑战性，这凸显了对可靠生物标志物的需求。虽然大多数治疗靶点和生物标志物的研究都集中在蛋白质上，但非编码 RNA（例如长非编码 RNA (lncRNA)）构成了大部分转录组，并表现出优异的组织和癌症特异性表达。我们利用空间转录组学研究 CRC 肿瘤中的 lncRNA，与批量 RNA 测序相比，提供了更精确的细胞类型特异性表达数据。我们的分析确定了 301 个与恶性 CRC 区域相关的 lncRNA，并使用公共数据进行了验证。使用 RNA-FISH 的进一步验证揭示了三种 lncRNA（LINC01978、PLAC4 和 LINC01303），它们在 II 期肿瘤中可检测到，但在正常上皮中检测不到，并且在转移组织中上调。这些 lncRNA 具有作为转移性疾病早期风险评估生物标志物的潜力。© 2024。作者。

早期生存预测对于癌症患者的临床管理至关重要，因为通过个性化治疗计划可以更好地控制肿瘤。传统的生存预测方法基于放射组学特征工程和/或临床指标（例如癌症分期）。最近，随着深度学习技术的进步，生存预测模型通过利用医学图像的深层特征，在端到端生存预测方面取得了最先进的性能。然而，现有模型严重依赖原发肿瘤内的预后信息，无法有效利用表征局部肿瘤转移和邻近组织侵袭的肿瘤外预后信息。此外，现有模型在利用多模态医学图像方面并不是最优的，因为它们依赖于经验设计的融合策略来集成多模态信息，其中融合策略是基于特定领域的人类先验知识预先定义的，并且本质上受限于适应性。在这里，我们提出了一种自适应多模态分割生存模型（AdaMSS），用于根据多模态医学图像进行生存预测。 AdaMSS 可以根据训练数据自适应其融合策略，还可以调整其焦点区域以捕获原发肿瘤之外的预后信息。对两个大型癌症数据集（来自 9 个医疗中心的 1380 名患者）进行的广泛实验表明，我们的 AdaMSS 超越了最先进的生存预测性能（C 指数：0.804 和 0.757），展示了促进个性化治疗计划的潜力。 © 2024。作者。

使用 PARP 抑制剂 (PARPi) 对以同源重组 (HR) 途径中关键参与者缺失为特征的肿瘤（通常称为“BRCAness”）观察到的合成致死效应，一直引起肿瘤学的高度关注。虽然 BRCA 是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的一个公认特征，但我们最近的研究结果表明，高达 15% 的结直肠癌 (CRC) 也存在 HR 通路缺陷，这为创新治疗策略提供了有希望的机会。结直肠癌患者。我们开发了一种名为 HRDirect 的新工具，它建立在 HRDetect 算法的基础上，能够从无参考肿瘤样本中预测 HR 缺陷 (HRD)。我们使用匹配的乳腺癌和结直肠癌患者样本验证了 HRDirect。随后，我们通过将其与其他两种商业化验进行比较，评估了其预测 PARP 抑制剂奥拉帕尼反应的功效：淘大诊断的 AmoyDx HRD 和 Illumina NGS 技术的 TruSight Oncology 500 HRD (TSO500-HRD) 组合。虽然这三种方法都成功识别了对 PARPi 最敏感的 CRC 模型，但与 AmoyDX 和 TSO500-HRD 相比，HRDirect 在区分耐药模型方面表现出卓越的精度，后者在敏感细胞和耐药细胞之间表现出重叠的分数。此外，我们建议将 HRDirect 评分与 ATM 和 RAD51C 免疫组织化学分析相结合，作为我们“复合生物标志物方法”的一部分，以增强 HRD 肿瘤的识别，对 CRC 个性化治疗产生直接的转化和临床影响。© 2024。作者。

精确的生存风险分层对于膀胱癌（BCa）的个性化治疗至关重要。这项研究开发并验证了一个端到端深度学习系统，使用组织学切片来预测 BCa 患者的总生存 (OS) 风险。我们采用 BlaPaSeg 瓦片分类器生成组织概率热图和分割图，训练了两个预后网络 MacroVisionNet 和 UniVisionNet，并探索了六种潜在的 BCa 预后生物标志物。在所有队列中，BlaPaSeg 的 AUC 范围为 0.9906 至 0.9945，而 MacroVisionNet 的 C 指数为 0.655 至 0.834，UniVisionNet 的 C 指数为 0.661 至 0.853。协变量调整后，MacroVisionNet 中高危人群的风险比 (HR) 值为 1.97 至 5.06，UniVisionNet 中高危人群的风险比 (HR) 值为 2.13 至 4.01。高风险 Coloc（肿瘤共定位评分）和 IMTS（综合肌肉肿瘤评分）组的死亡风险较高，HR 值为 1.41 至 10.16。该系统改进了 BCa 生存预测并支持精细的患者管理。© 2024。作者。

免疫检查点抑制剂（ICIs）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的使用具有临床获益的高度异质性。我们前瞻性地招募了 113 名接受 ICI 治疗的晚期 NSCLC 患者，并在 ICI 开始时 (T1​​)、3 周后 (T2) 和放射学评估时 (T3) 进行了液体活检。分子变量与结果终点相关：cfDNA 定量、其动态变化 (ΔT2-T1)、NGS 基线检测到的最高频率基因的变异等位基因频率 (VAF) (maxVAF) 及其动态变化 (ΔT2- T1）。在多变量分析中，PD-L1 阴性、T1 cfDNA、cfDNA 增加 (ΔT2-T1) 和 T2 VAF 与较短的无进展生存期 (PFS) 显着相关； PD-L1 阴性、鳞状组织学、T1 cfDNA、cfDNA (ΔT2-T1) 增加和 T2 maxVAF 影响总生存期 (OS)。在一线治疗的高 PD-L1 表达患者中，T2 maxVAF 升高和 cfDNA 增加 (ΔT2-T1) 与较差的 PFS 相关； T2 maxVAF 和 cfDNA 增加 (ΔT2-T1) 越高，OS 越差。派生的集成模型用于构建列线图并对不同的风险组进行分类。© 2024。作者。

用于预测变异致病性的深度学习模型尚未针对现实世界的临床表型进行彻底评估。在这里，我们将最先进的致病性预测模型应用于英国生物银行参与者的遗传性乳腺癌基因变异。模型预测 BRCA1、BRCA2 和 PALB2（而非 ATM 和 CHEK2）的错义变异与乳腺癌风险相关。然而，当专门应用于意义不确定的变异时，深度学习模型的临床实用性有限。© 2024。作者。

BCR-ABL 是一种组成型活性酪氨酸激酶，可刺激多个下游信号通路，促进慢性粒细胞白血病 (CML) 细胞的存活和增殖。与之前的治疗方案相比，特异性 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的临床应用显着改善了 CML 患者的预后和总生存率。然而，直接靶向 BCR-ABL 并不能根除表达 T315I 突变的 BCR-ABL 的 CML 细胞。我们之前的研究表明，无论 BCR-ABL 突变状态如何，抑制 CREB ​​结合蛋白 (CBP) 都能有效激活 β-catenin/p300 信号传导、促进细胞分化和诱导 p53/p21 依赖性衰老。我们推测，CBP 的特异性抑制可能代表一种促进 β-catenin/p300 介导的分化和抑制癌细胞增殖的新策略，用于治疗 CML 患者。PBA2（一种新型 CBP 抑制剂）在表达野生型的 CML 细胞中的抗癌功效在体外和体内研究了 T315I 型或 T315I 突变的 BCR-ABL。通过硝基蓝四唑 (NBT) 还原测定法测定细胞分化。通过衰老相关的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-Gal) 活性来评估细胞衰老的程度。通过MTS测定来测量细胞毒性。进行RNA干扰以评估CBP敲除对细胞增殖的影响。通过免疫共沉淀实验检测了β-连环蛋白和CBP/p300的相互作用。在体外和体内，PBA2在携带野生型或T315I突变BCR-ABL的CML细胞中均表现出明显高于伊马替尼的抗癌效果。从机制上讲，PBA2 降低 CBP 表达并促进 β-catenin-p300 相互作用，从而诱导细胞分化和衰老。我们的数据支持通过抑制 β-catenin/CBP 通路来合理治疗 CML，无论 BCR-ABL 突变状态如何。© 2024。作者。

非小细胞肺癌（NSCLC）通常在晚期才被诊断出来，这限制了治疗干预的有效性。本研究旨在探讨新发现的circLIFRSA在PTEN/AKT信号通路中的作用及其在NSCLC恶性过程中的作用。通过微阵列分析鉴定CircLIFRSA的表达，并通过RT-qPCR定量其在NSCLC样本中的水平。通过MTT测定、集落形成测定和流式细胞术评估circLIFRSA对细胞生长、增殖、凋亡和细胞周期的影响。此外，采用Western blotting分析NSCLC细胞中PTEN和磷酸化AKT（pAKT）的表达。发现NSCLC细胞和组织中circLIFRSA的表达显着降低。这种下调与各种临床病理学特征相关，表明其作为 NSCLC 早期诊断生物标志物的潜力。重要的是，circLIFRSA 被证明可以抑制细胞生长和增殖，同时促进 NSCLC 细胞凋亡。从机械角度来看，circLIFRSA 通过 miR-1305/PTEN 轴和抑制 AKT 磷酸化来减弱 NSCLC 细胞的恶性过程。这些发现表明，circLIFRSA/miR-1305/PTEN 轴通过调节 AKT 磷酸化来减弱恶性过程，并提供对 circLIFRSA 作为早期诊断生物标志物和作为 NSCLC 有前景的治疗靶点潜力的新见解。© 2024。作者。

结直肠癌（CRC）通常分为右侧癌、左侧癌和直肠癌。临床病理学、分子特征和危险因素不会沿着结直肠突然改变，甚至在细化的亚位点内也存在变化，这可能导致临床相关结直肠癌生物标志物鉴定的不一致。我们生成了 CRC 代谢组图来描述结直肠不同亚位点的癌症代谢物、诊断和生存异质性之间的关联。利用 372 例患者匹配的肿瘤和正常粘膜组织，采用液相色谱-质谱法检查沿七个方面的代谢组图谱结直肠亚位：盲肠 (n = 63)、升结肠 (n = 44)、横结肠 (n = 32)、降结肠 (n = 28)、乙状结肠 (n = 75)、直肠乙状结肠 (n = 38) ）和直肠（n = 92）。 39和70个肿瘤和正常粘膜中分别显着改变的代谢物（包括胆汁酸、溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺），显示出CRC亚位点之间的亚位点间代谢异质性。观察到从盲肠到直肠代谢物丰度的逐渐变化，具有显着线性趋势：23种肿瘤特异性代谢物、30种正常粘膜特异性代谢物以及肿瘤和正常粘膜中的15种代谢物，在整个结直肠中具有浓度梯度，并且是疾病状态依赖。显示线性趋势的代谢物包括胆汁酸、氨基酸、溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺。将肿瘤与患者匹配的正常粘膜进行比较，揭示了每个亚位点独有的代谢变化，从而进一步突出了结直肠 7 个亚位点的癌症代谢差异。此外，与生存相关的代谢物对于每个亚位点来说都是不同且独特的。最后，设计了一个交互式且可公开访问的 CRC 代谢组数据库，以便能够访问和利用这一丰富的数据资源 (https://colorectal-cancer-metabolome.com/yale-university)。从盲肠到直肠。患者生存率和不同代谢物与结直肠解剖亚位点之间的关联揭示了结直肠癌症之间的差异。这些亚位点间代谢异质性丰富了当前的理解，并证实了之前的研究，这些研究挑战了右侧、左侧和直肠癌的传统分类，通过识别特定的代谢物，为CRC亚位点异质性提供了新的生物学见解。本研究设计的数据库将使研究人员能够深入研究 CRC 代谢组的详细信息，而这些信息迄今为止尚未获得。© 2024。作者。