胃化生可能是慢性炎症的结果，并且与胃癌发展风险增加相关。尽管幽门螺杆菌 (Hp) 感染和自身免疫性胃炎 (AIG) 都会诱发胃化生，但所产生的化生细胞及其各自的癌症风险可能存在的差异需要进一步研究。使用小鼠模型和人类参与者，我们仔细检查了源自 Hp 感染的化生，并研究了胃化生。美国国际集团。通过组织病理学评估检查胃病理学和化生。利用 Hp 感染和 AIG 的小鼠模型以及 Hp 感染和 AIG 患者的人体活检标本中的单细胞转录组学来定义化生细胞的分子特征。通过免疫荧光证实了一种新定义的癌症相关化生生物标志物的表达。Hp 感染和 AIG 中的化生表现出相似的组织病理学和转录特征。在两种疾病环境中均发现了多种化生亚型，并且炎症背景下某些亚型的患病率存在​​细微差异。值得注意的是，Hp 感染并没有驱动独特的化生细胞表型。在这两种疾病中都发现了一种化生亚型，类似于不完全肠化生，并且与胃癌具有相同的转录特征。这种癌症样化生亚型的特征是表达癌症相关生物标志物丙氨酰氨基肽酶 N/CD13。Hp 感染和 AIG 都会引发多种化生细胞类型。鉴定出独特表达丙氨酰氨基肽酶 N/CD13 的癌症相关化生细胞（存在于 Hp 和 AIG 诱导的胃炎中）表明了这两种疾病的致癌能力。这一发现可以指导慢性胃炎患者的早期检测和风险分层。版权所有 © 2024 AGA Institute。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

慢性肝病的一致特征和病理修复的标志是所谓的“导管反应”。这是一种组织学异常，其特征是汇管空间内部和周围的畸形胆管细胞扩张，并被炎症细胞、间充质细胞和血管细胞浸润。导管反应是一种高度调控的反应，基于形态发生信号机制的重新激活和多种细胞类型之间的复杂串扰。这些交换的性质和机制决定了健康的再生性肝脏修复和病理性修复之间的差异。细胞类型之间精心策划的信号传导引导间充质细胞沉积具有独特物理和生化特性的特定细胞外基质，定义为门静脉纤维化。纤维化的进展导致巨大的结构和血管变化，称为“肝硬化”。调节这一微环境生态的信号才刚刚开始得到解决。与肿瘤微环境相反，这种“良性”微环境内的免疫调节鲜为人知。原因之一是，导管反应和门静脉纤维化都主要被认为是胆汁淤积性肝病的表现，而这种现象在所有慢性人类肝病中也存在，尽管具有独特的特征。新颖的人类细胞模型和“组学”技术的进步正在快速增加我们的知识。最重要的是，这些知识即将产生新的诊断和治疗进展。在这里，我们将批判性地回顾机制、病理生理学和治疗前景方面的最新进展。此外，我们将描绘未来的研究途径，包括创新的转化机会。版权所有 © 2024 AGA Institute。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

需要对肝细胞癌 (HCC) 进行更好的监测测试。 GALAD 评分（性别、年龄、甲胎蛋白 [AFP] L3、AFP 和去羧基凝血酶原）已在 2 期研究中显示出对 HCC 具有出色的敏感性和特异性。我们进行了一项 3 期生物标志物验证研究，以比较 GALAD 与 AFP 在检测 HCC 方面的情况。这是一项针对 7 个中心招募的肝硬化患者的前瞻性研究。每个地点每 6 个月进行一次 HCC 监测，并根据美国肝病研究协会指南确认 HCC 诊断。每次随访时都会采集用于生物标志物研究的血液并储存在生物样本库中。 AFP、AFP-L3 和 des-γ 羧基凝血酶原的测量由不了解临床数据的工作人员在 FujiFilm 实验室进行。在临床诊断前12个月内回顾性评估GALAD检测HCC的性能。所有分析均由 EDRN 数据管理和协调中心的非盲统计学家进行。共有 1,558 名肝硬化患者入组，并进行中位随访 2.2 年。共有 109 名患者发展为 HCC（76 名极早期或早期患者），年发病率为 2.4%。 HCC 前 12 个月内 AFP 和 GALAD 的曲线下面积分别为 0.66 和 0.78 (P < .001)。使用 GALAD 的截止值 -1.36，特异性为 82%，HCC 诊断前 12 个月的敏感性为 62%。作为比较，AFP 的特异性为 82%，在 HCC 诊断前 12 个月显示出 41% 的敏感性 (P = .001)。与 AFP 相比，GALAD 评分提高了实际诊断前 12 个月内 HCC 的检出率。版权所有 © 2024 AGA 研究所。版权所有。

外源物质外排泵 P-糖蛋白在胃肠道顶膜上高度表达，调节细胞内底物的水平。 P-糖蛋白在疾病中发生改变，但调节 P-糖蛋白水平的机制仍在探索中。分子运动肌球蛋白 Vb (Myo5b) 将不同的货物运输至肠上皮细胞的顶膜。我们假设 Myo5b 负责将 P-糖蛋白递送至肠细胞顶膜。我们使用多种缺乏功能性 Myo5b 或肌球蛋白结合伴侣 Rab11a 的小鼠模型来分析 P-糖蛋白定位。对猪和人体组织进行分析，以确定 MYO5B 突变背景下的 P-糖蛋白定位。使用肠类器官来检查 P-糖蛋白运输并测定 MYO5 被抑制时 P-糖蛋白的功能。在缺乏 Myo5b 或结合伴侣 Rab11a 的小鼠中，P-糖蛋白运输不当，并且在肠上皮细胞刷状缘中的存在减少。对缺乏功能性 Myo5b 的猪模型和来自具有 Myo5b 失活突变的患者的人体活检进行的免疫染色也显示肠道 P-糖蛋白的定位发生了改变。表达无动力 MYO5B 尾部结构域的人肠道类器官与 P-糖蛋白共定位，证实 P-糖蛋白在人肠细胞中由 MYO5B 运输。在人肠细胞系和类器官中抑制 MYO5 会导致 P-糖蛋白能力下降。此外，在人结肠癌细胞中抑制 MYO5 会降低 P-糖蛋白活性，并增加化疗药物引起的细胞死亡。总的来说，这些数据表明，Myo5b 对于 P-糖蛋白的顶端递送是必需的。版权所有 © 2024 AGA Institute。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

肥胖流行与结肠癌进展加剧有关。由于脂滴 (LD) 促进肿瘤生长，我们旨在确定负责 LD 生物发生的二酰基转移酶（二酰基甘油邻酰基转移酶 1 和 2 [DGAT1/2]）在肥胖介导的结肠肿瘤发生中的重要性。人类结肠癌样本，采用高脂肪饮食的结肠癌细胞、结肠球和 ApcMin/结肠癌小鼠模型。对于 DGAT1/2 抑制，使用酶抑制剂和小干扰 RNA。评估表达、途径、细胞周期和生长。 CUT的生物信息学分析

转移性结直肠癌（mCRC，约 80% 发生在肝脏）患者的治疗失败仍然是一个首要挑战。临床前研究表明，HER3 可促进 CRC 细胞存活，但阻断神经调节蛋白诱导的经典 HER3 信号传导的疗法在临床上效果甚微。最近的研究表明，肝脏微环境通过以不依赖神经调节蛋白的方式激活 HER3 来促进 CRC 生长，因此阐明这些机制可能会揭示治疗 mCRC 患者的新策略。患者来源的原代肝内皮细胞 (EC) 用于研究 EC -CRC串扰。我们进行了蛋白质组学分析，以确定在 CRC 中触发非典型 HER3 激活的 EC 分泌因子，并使用不同的小鼠 mCRC 模型确定了对 mCRC 的后续影响。采用遗传和药理学干预的体外研究来绘制非典型 HER3 通路。我们证明，与神经调节蛋白不同，EC 分泌的富含亮氨酸的 α-2-糖蛋白 1 (LRG1) 直接结合并激活 HER3，并促进 CRC 生长。典型的 HER3 配体。通过基因敲除或中和抗体阻断宿主来源的 LRG1 会损害肝脏中 mCRC 的生长并延长小鼠的存活时间。我们确定由 PI3K-PDK1-RSK-eIF4B 轴激活的蛋白质合成是 LRG1-HER3 相互作用下游的生物学相关信号级联，该信号级联不会被先前临床试验中失败的传统 HER3 特异性抗体阻断。 HER3 配体并介导肝脏-mCRC 串扰。 LRG1-HER3 信号传导轴与经典 HER3 信号传导不同，代表了治疗 mCRC 和潜在其他类型肝转移患者的新治疗机会。版权所有 © 2024 AGA Institute。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

我们进行了更新的系统评价和网络荟萃分析，为 2024 年美国胃肠病学协会 (AGA) 中度至重度溃疡性结肠炎 (UC) 治疗临床指南提供信息。我们截至 2023 年 11 月 21 日检索了多个电子数据库，以了解确定中重度 UC 成人中的随机对照试验，比较不同的先进疗法（肿瘤坏死因子拮抗剂、维多珠单抗、1-磷酸鞘氨醇受体调节剂、白细胞介素 12/23 或选择性白细胞介素 23 拮抗剂和 Janus 激酶 [JAK]抑制剂）与安慰剂或其他活性比较剂相比。我们的主要结局是临床缓解的诱导和维持，次要结局是内镜下的改善。我们使用频率论方法进行了网络荟萃分析，并应用建议、评估、开发和评价分级 (GRADE) 来评估证据的确定性。在排除 JAK 抑制剂作为潜在的一线治疗后（根据美国食品和药物管理局的规定）药物管理局），低确定性证据支持英夫利昔单抗、奥扎尼莫德、risankizumab 和 guselkumab 相对于阿达木单抗和米利克珠单抗，对于中重度 UC 的生物学初治患者通过诱导治疗实现缓解具有临床重要益处，其中 risankizumab 和 ozanimod 被评为诱导临床缓解的最高水平。将 JAK 抑制剂纳入一线治疗后，与除 ozanimod 和 risankizumab 之外的所有其他药物相比，upadacitinib 更有效，且证据质量为低至中等。在既往生物制剂暴露的患者中，乌帕替尼、托法替尼和优特克单抗在实现缓解方面排名最高。利用建议分级、评估、制定和评估来评估证据质量，这一更新的网络荟萃分析将用于提供比较疗效和评估证据质量的信息。定位用于治疗未接触过生物制品和暴露于生物制品的中重度 UC 患者的先进疗法。版权所有 © 2024 AGA Institute。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

与背景人群相比，胃腺癌幸存者的生存期是否更长、更短或相似尚不清楚。这些知识有助于制定基于证据的监测策略、医疗保健建议以及为患者和家庭提供的信息。这项基于人群的队列研究包括 2006 年至 2015 年在瑞典因胃腺癌接受胃切除术且术后存活 ≥ 5 年的所有患者。对他们进行随访直至死亡、术后第 10 年或研究期结束（2020 年 12 月 31 日）。使用生命表方法，将观察到的生存率除以预期生存率，得出具有 95% 置信区间 (CI) 的相对生存率。预期生存率来自相应年龄、性别和日历年的瑞典全体人口。数据来自病历和全国登记。所有 767 名胃腺癌幸存者的生存期均短于预期。每个随访年的相对生存率下降均有所增加，从第 6 年的 97.3% (95% CI 95.4-99.1%) 增加到第 10 年的 86.6% (95% CI 82.3-90.9%)。相对生存率的下降更为明显在早期日历年接受过胃切除术的患者中（2011-2015 年 82.9% [95% CI 77.4-88.4%] 10 年级），受教育时间较短（85.2% [95% CI 77.4-93.0%] 10 年级教育 ≤ 9年），更多合并症（78.0% [95% CI 63.9-92.0%] 第 10 年，Charlson 合并症评分 ≥ 2），并且没有新辅助治疗（83.2% [95% CI 77.4-89.0%] 第 10 年）。胃腺癌幸存者似乎比相应背景人群的生存率更差，特别是在某些亚组中。© 2024。作者。

准确预测胃癌（GC）腹膜复发在临床中至关重要。肿瘤微环境中胶原蛋白的改变影响癌细胞的迁移和治疗反应。在此，我们提出了基于多任务机器学习的肿瘤相关胶原蛋白特征 (TACS)，该特征由多光子成像衍生的定量胶原蛋白特征组成，可同时预测腹膜复发 (TACSPR) 和无病生存 (TACSDFS)。 在 713 个连续研究中我们开发并验证了一种多任务机器学习模型，用于同时预测腹膜复发 (TACSPR) 和无病生存 (TACSDFS)，其中训练队列中有 275 名患者，内部验证队列有 222 名患者，外部验证队列有 216 名患者。评估该模型预测腹膜复发和预后的准确性及其与辅助化疗的关系。在三个队列中，TACSPR和TACSDFS分别与腹膜复发和无病生存率独立相关（均P<0.001）。 TACSPR 在所有三个队列中均表现出良好的腹膜复发性能。此外，TACSDFS 还显示出纳入患者的无病生存率令人满意的准确性。对于II期和III期疾病，辅助化疗改善了低TACSPR和低TACSDFS、或高TACSPR和低TACSDFS、或低TACSPR和高TACSDFS患者的生存期，但对高TACSPR和高TACSDFS患者没有影响。机器学习模型可以准确预测胃癌的腹膜复发和生存，并可以区分可能从辅助化疗中受益的患者。© 2024。作者获得国际胃癌协会和日本胃癌协会的独家许可。

脂解刺激脂蛋白受体 (LSR) 是一种脂质受体，与癌症进展相关。然而，对细胞内代谢的详细影响尚不清楚。我们的目的是阐明胃癌中LSR介导的脂质代谢机制。我们研究了胃癌细胞中脂蛋白给药诱导的脂质代谢变化，并评估了胃癌患者中LSR表达和脂滴形成的意义。还在体外和体内检测了抑制胃癌细胞β-氧化的功效。在胃癌细胞中，LSR促进细胞对脂蛋白的摄取和细胞增殖。此外，在表达高水平LSR的胃癌细胞中抑制LSR可以抵消这两种效应。对人胃癌组织的免疫组织化学分析表明，LSR 导致的脂滴增加是影响预后的因素。 LSR 高表达胃癌细胞的脂质组学分析显示 β-氧化增加。基于这些结果，我们使用了β-氧化抑制剂依托莫克西，发现它可以抑制细胞增殖并抑制LSR。同样，在LSR高表达胃癌细胞的小鼠异种移植模型中，高脂饮食喂养的肿瘤生长效应被依托莫克西抵消，与Ki-67标记指数一致。我们证明脂质被摄取到胃癌中通过LSR作用于细胞，导致β-氧化增加，从而促进癌症进展。控制 LSR 介导的脂质代谢可能是一种新颖的胃癌治疗策略。© 2024。作者获得国际胃癌协会和日本胃癌协会的独家许可。