寻找能够从本质上抑制肿瘤细胞并提高免疫应答的癌基因，将是未来肾癌综合治疗的方向。经过患者样本分析和信号通路检查，我们建议 p21 激活激酶 4 (PAK4) 作为肾癌的潜在靶点药物。 PAK4在患者样本中表现出高表达水平，并在免疫微环境中发挥调节作用。利用AI软件进行肽药物设计，我们设计了一种专门针对PAK4的肽蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）药物。为了解决与药物递送相关的挑战，我们开发了一种用于有效运输肽PROTAC药物的纳米硒递送系统，称为PpD（PAK4肽降解剂）。我们成功设计了靶向PAK4的肽PROTAC药物。 PpD 以高选择性有效降解 PAK4，避免干扰其他同源蛋白。 PpD 在体外和体内均显着减弱肾癌增殖。值得注意的是，PpD 在完全免疫的小鼠模型中表现出对肿瘤增殖的显着抑制作用，同时增强免疫细胞反应。此外，PpD在mini-PDX和PDO模型中表现出良好的肿瘤生长抑制作用，进一步凸显了其临床应用潜力。这种PAK4靶向肽PROTAC药物不仅可以抑制肾癌细胞增殖，还可以改善免疫微环境，增强免疫反应。我们的研究为肾癌治疗的创新靶向治疗铺平了道路。这项工作得到了非营利组织的研究资助的支持，如致谢中所述。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

浸润肿瘤微环境 (TME) 的免疫细胞在塑造癌症发展、影响临床结果和治疗反应方面发挥着至关重要的作用。然而，在临床标本中获得肿瘤浸润免疫的全面蛋白质组学快照常常受到样本量小和 TME 中免疫浸润细胞比例低的阻碍。为了能够对微型组织进行深入且高度敏感的分析，我们建立了一种免疫细胞富集库辅助策略，用于数据独立的采集质谱（DIA-MS）。首先，从小鼠肠系膜淋巴结（MLN）中分选的CD8、CD4 T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和巨噬细胞建立了6个免疫细胞亚型特异性谱库，涵盖7,815个具有表面标记和免疫功能的蛋白组。富含细胞的蛋白质。使用单次 DIA 对来自小鼠结直肠癌 (CRC) 模型肿瘤的 1 μg 组织蛋白进行微量免疫蛋白质组分析的可行性得到了证明；与直接DIA分析（6,978个蛋白质）相比，免疫细胞富集文库增加了量化7,419个蛋白质的覆盖范围。这一增强功能能够绘制 841 个免疫功能相关蛋白的图谱，并独家鉴定许多低丰度的免疫蛋白，例如 CD1D1 和 CD244，证明了免疫景观分析的高灵敏度。该方法用于表征 CRC 模型中的 MLN，旨在阐明它们参与 TME 内癌症发展的潜在机制。即使肿瘤中免疫细胞浸润比例较低（0.25-3%），我们的结果也阐明了适应性免疫信号传导途径（C 型凝集素受体信号传导、趋化因子信号传导等）、T 细胞受体信号传导的下调和 Th1/Th2/Th17 细胞分化，表明 CRC 模型的 MLN 中存在免疫抑制状态。使用免疫细胞富集文库的 DIA 方法展示了深度覆盖和高灵敏度，有助于阐明微量样品的免疫蛋白质组景观。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

测序数据的数量和复杂性不断增加，以及药物反应和可测量的残留疾病等其他临床和诊断数据，给有效的临床理解和解释带来了挑战。以儿科 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL) 作为用例，我们提出了一个人工智能 (AI) 辅助的临床框架 clinALL，它将基因组和临床数据集成到用户友好的界面中，以支持常规诊断并揭示我们对 1365 例血液肿瘤病例进行了靶向 RNA 测序，主要是来自 AIEOP-BFM ALL 研究的小儿 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP-ALL)。作为常规诊断的一部分，我们进行了荧光原位杂交 (FISH)、核型分析和 arrayCGH。这些测定的分析结果以及其他临床信息被集成到使用 Bokeh 的交互式网络界面中，其中主图基于基因表达数据的统一流形逼近和投影 (UMAP) 分析。在clinALL的后端，我们分别使用Scikit-learn和PyTorch构建了浅层机器学习模型和深度神经网络。通过应用clinALL，对当前诊断方案下78％的未确定患者进行了分层，并对模糊病例进行了调查。发现了转化见解，包括 BCR::ABL1 阳性患者的 IKZF1plus 状态依赖性亚群，以及 ETV6::RUNX1 阳性患者中复发频率较高的亚群。我们最好的机器学习模型，LDA和类似PASNET的神经网络模型，在预测患者亚组方面实现了97%以上的F1分数。集成基因组和临床数据的人工智能辅助临床框架可以充分利用现有数据，改善即时决策并及时揭示临床相关见解。这种轻量级且易于转移的框架适用于整个转录组数据以及具有成本效益的靶向 RNA-seq，从而能够在发展中国家的小型诊所中高效、公平地提供个性化医疗。德国教育和研究部 (BMBF)，德国研究基金会 (DFG) 和波兰科学基金会。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法是一种有前景的癌症免疫疗法。该方法包括修改患者的 T 细胞以直接靶向抗原呈递的癌细胞。开发此类疗法的障碍之一是靶抗原异质性。人们认为肿瘤内异质性是治疗耐药和治疗失败的主要决定因素之一。虽然了解抗原异质性对于有效治疗很重要，但良好的治疗策略可以提高治疗效率。在这项工作中，我们引入了一种基于代理的模型 (ABM)，该模型建立在先前的 ABM 基础上，以合理化不同 CAR T 细胞治疗策略相对于异质肿瘤源性类器官的结果。我们发现，一剂 CAR T 细胞疗法有望减少肿瘤大小及其生长速度，但可能不足以完全消除肿瘤。此外，随着剂量的增加，游离 CAR T 细胞（即不杀死任何癌细胞的 CAR T 细胞）的数量也会增加，副作用的风险也会增加。我们测试了不同的策略来增强较小的剂量，例如增强 CAR T 细胞的长期持久性和多次给药。对于这两种方法，适当的剂量测定策略对于产生“有效且安全”的治疗结果是必要的。此外，模拟还产生了一个有趣的新现象，即抗原表达低的细胞形成盾状结构。事实证明，这个屏障可以保护抗原高表达的细胞。最后，我们测试了多抗原识别疗法，以克服抗原逃逸和异质性。我们的研究表明，较大剂量可以完全消除类器官，但多抗原识别会增加副作用的风险。因此，需要采取适当的小剂量剂量测定策略来改善结果。根据我们的结果，很明显，正确的治疗策略可以增强治疗效果。在这个方向上，我们的计算方法提供了一个框架来模拟不同情况下的治疗组合，并探索成功和不成功治疗的特征。© 2024。作者。

免疫检查点抑制剂（ICIs）作为晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的二线治疗在延长总生存期（OS）方面表现出优异的临床疗效，并被指南推荐。然而，哪种 ICI 最具成本效益仍不确定。本研究从中国医疗保健体系的角度评估了ICIs作为食管鳞癌二线治疗的成本效益。通过网络荟萃分析（NMA）获得风险比（HR）进行间接比较。采用 10 年时间范围的三态马尔可夫模型来评估成本效益。状态转换概率是根据临床试验的 Kaplan-Meier (KM) 曲线数据和 NMA 的 HR 计算的。公用事业和成本来自当地收费或之前发表的研究。进行单变量和概率敏感性分析（PSA）来检查模型的稳健性。结果根据总成本、质量调整生命年 (QALY) 和增量成本效益比 (ICER) 进行评估。五项临床试验（ATTRACTION-3、ESCORT、KEYNOTE-181、ORIENT-2、RATIONALE-302 ）共有 1797 名患者被纳入 NMA。 NMA 显示卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗在无进展生存期 (PFS) 和 OS 方面获得了相对较高的排名。与信迪利单抗相比，替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗治疗获得了 0.018 和 0.034 额外的 QALY，导致 ICER 增量分别为 75,472.65 美元/QALY 和 175,681.9 美元/QALY。纳武单抗和派姆单抗产生较低的 QALY 和较高的成本，表明与信迪利单抗相比，两者均占主导地位。在大多数配对比较的单变量敏感性分析中，HR 和健康状况效用是最有影响力的参数。 PSA 结果表明，在 WTP 阈值为 38,223.34 美元/QALY 时，信迪利单抗有 84.4% 的机会成为最具成本效益的治疗方案。在情景分析中，如果假设卡瑞利珠单抗的价格下降 64.6% 或假设替雷利珠单抗的价格下降 16.9%，则信迪利单抗将不再具有成本效益。 在 5 个潜在竞争 ICI 中，信迪利单抗很可能成为中国局部晚期或转移性 ESCC 最具成本效益的二线治疗方案。© 2024。作者。

Eph 受体构成最大的受体酪氨酸激酶家族，由 14 个不同的成员组成，分为两个亚组：EphAs 和 EphB。尽管它们在正常生理过程中发挥着重要作用，但越来越多的证据表明，Eph 家族参与癌症的特点是双重且常常矛盾的性质。研究表明 Eph/ephrin 双向信号传导影响细胞间通讯，从而调节细胞迁移、粘附、分化和增殖。 Eph信号通路的多样性和不同癌症微环境的异质性可能产生矛盾的功能。在这篇综述中，我们旨在讨论 Eph 受体在肿瘤发展中的双重作用，试图通过探索 Eph 受体信号通路、血管生成、免疫反应等来阐明其矛盾的功能。我们的目标是全面了解肿瘤发展的分子机制。此外，我们将探索利用 Eph 受体作为肿瘤治疗和诊断工具的潜在靶点的不断发展的前景。© 2024。作者。

这项系统回顾和荟萃分析旨在考虑癌症类型和 QOL 评估时间点，探讨全球生活质量 (QOL) 对癌症患者死亡风险的影响。使用护理和联合健康累积指数进行系统搜索文献、PubMed/MEDLINE 和 Scopus 数据库从开始到 2022 年 12 月。提取了评估癌症患者生活质量并检查死亡风险的观察性研究。对癌症类型和 QOL 评估时间点进行亚组分析。总体而言，总体 QOL 与死亡风险显着相关（风险比：1.06，95% 置信区间：1.05-1.07；p<0.00001）。基于癌症类型的亚组分析表明，肺癌、头颈癌、乳腺癌、食道癌、结肠癌、前列腺癌、血液癌、肝癌、妇科癌、胃癌、脑癌、膀胱癌、骨癌和软组织癌以及混合型癌症与死亡风险显着相关;然而，黑色素瘤和胰腺癌与死亡风险没有显着相关。此外，整体生活质量与所有时间点（治疗前、治疗后和姑息治疗阶段）的死亡风险相关；治疗前的生活质量影响最大，其次是治疗后的生活质量。这些发现提供的证据表明，生活质量与癌症患者在任何时间点的死亡风险相关。这些结果表明在任何阶段评估生活质量和改善生活质量的支持性干预措施的重要性。© 2024。作者获得 Springer Nature Switzerland AG 的独家许可。

三阴性乳腺癌（TNBC）异质性高、预后差、治疗成功率有限。最近，基于免疫组化的“复旦大学上海肿瘤中心（FUSCC）亚型分型”替代分类已被开发出来，并被认为更适合临床应用。使用基于 IHC 的替代分类，将手术切除的 TNBC 的 71 个石蜡包埋切片分为四种分子亚型。通过靶向二代测序进行基因组分析，并通过生物信息学探索亚型的特异性，包括生存分析、多元Cox回归、通路富集、Pyclone分析、突变特征分析和PHIAL分析。 AKT1 和 BRCA1 突变被确定为 TNBC 的独立预后因素。 TNBC 分子亚型包含表现出特定异质性的不同基因组景观。管腔雄激素受体 (LAR) 亚型与 PIK3CA 和 PI3K 通路突变相关，这些通路可能对 PI3K 通路抑制剂敏感。基底样免疫抑制 (BLIS) 亚型的特点是基因组高度不稳定性和特征 19 的特异性，而免疫调节 (IM) 亚型患者属于 PD-L1 ≥ 1% 亚组，Notch 信号传导丰富，这表明免疫检查点抑制剂和 Notch 抑制剂可能带来的好处。此外，间充质样（MES）肿瘤表现出受体酪氨酸激酶（RTK）-RAS通路的富集以及对RTK通路抑制剂的潜在敏感性。研究结果提出了潜在的治疗目标和预后因素，表明未来 TNBC 分层治疗的可能性。© 2024。作者。

慢性粒细胞白血病（CML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是CML的主要治疗方法。代谢信号通路的激活与 CML 细胞中 BCR::ABL1 独立的 TKI 耐药性有关。然而，代谢信号介导这种耐药性的具体机制仍不清楚。在这里，我们确定了CML细胞中谷氨酰胺合成酶（GS）与BCR::ABL1独立的伊马替尼耐药之间的一种关系。通过全转录组筛选并检测了伊马替尼耐药（IR）的CML患者的骨髓样本中的GS和PXN-AS1测序。分别使用LV上调GS表达并使用shRNA阻断GS表达，然后分别测试GS表达、Gln含量和细胞周期进程。通过尾静脉注射建立CML IR小鼠模型，通过Kaplan-Meier分析、脾重/体重比、HE染色和IHC评估CML IR小鼠模型的预后。使用shRNA阻断PXN-AS1水平，并与GS相同地在体外和体内测试PXN-AS1对CML IR细胞的影响。使用几种 RNA-RNA 工具来预测与 GS 和 PXN-AS1 结合的潜在目标 microRNA。利用RNA模拟物和RNA抑制剂探讨PXN-AS1调节miR-635或miR-635调节GS的机制。GS在伊马替尼耐药的CML患者的骨髓样本中高表达。此外，发现lncRNA PXN-AS1通过mTOR信号通路介导CML IR细胞中的GS表达和细胞周期紊乱。 PXN-AS1 通过与 miR-635 结合来调节 GS 表达。此外，PXN-AS1的敲低通过PXN-AS1/miR-635/GS/Gln/mTOR信号通路减弱了CML细胞中BCR::ABL1独立的伊马替尼耐药性。因此，PXN-AS1促进GS介导的BCR::ABL1-通过细胞周期信号通路在 CML 细胞中实现独立的伊马替尼耐药。© 2024。作者。

基本螺旋-环-螺旋家族成员 e41 (BHLHE41) 在肿瘤中经常失调，在各种癌症的恶性进展中发挥着至关重要的作用。然而，其在膀胱癌（BCa）中的具体功能和潜在机制在很大程度上仍未被探索。通过qRT-PCR和蛋白质印迹法检测BHLHE41在BCa组织和细胞中的表达水平。通过慢病毒感染构建稳定敲低或过表达BHLHE41的BCa细胞。分别采用CCK-8、流式细胞术、伤口愈合、Transwell侵袭实验检测细胞增殖、细胞周期分布、迁移和侵袭的变化。 Western blot检测相关蛋白的表达水平。通过免疫共沉淀分析探讨了 BHLHE41 和 PYCR1 之间的相互作用。在本研究中，我们发现 BHLHE41 在膀胱癌组织和细胞系中低表达，BHLHE41 的低表达与膀胱癌患者总生存期较差相关。在功能上，通过操纵BHLHE41的表达，我们通过各种体外和体内实验证明，BHLHE41的过表达显着延缓膀胱癌的细胞增殖、迁移、侵袭，并诱导细胞周期停滞，而BHLHE41的沉默则引起相反的效果。从机制上讲，我们发现BHLHE41直接与PYCR1相互作用，降低其稳定性并导致PYCR1泛素化和降解，从而失活PI3K/AKT信号通路。拯救实验表明，BHLHE41 过度表达引起的影响可以通过进一步上调 PYCR1 来减弱。BHLHE41 可能是膀胱癌中有用的预后生物标志物和肿瘤抑制因子。 BHLHE41/PYCR1/PI3K/AKT 轴可能是膀胱癌干预的潜在治疗靶点。© 2024。作者。