缺氧在胰腺导管腺癌（PDAC）化疗耐药中的机制仍不清楚。在这项研究中，我们揭示了 miR-485-3p 在 PDAC 中的重要作用，特别是它在缺氧条件下对癌症干性和吉西他滨耐药性的影响。我们发现 PDAC 组织中 miR-485-3p 大幅下调，表达较低与患者预后不良相关。从机制上讲，miR-485-3p影响干性特征，过表达时肿瘤球形成减少和对吉西他滨敏感性增加就证明了这一点。此外，我们确定 SOX9 和 SLC7A11 是 miR-485-3p 的两个靶标，它们在干细胞性和铁死亡中发挥着至关重要的作用。缺氧条件下，DNMT3B表达上调，导致miR-485-3p启动子区域高甲基化。 miR-485-3p 表达的减少促进了 PDAC 的干性和化疗耐药性。总之，我们的研究结果阐明了 PDAC 中缺氧、表观遗传修饰和铁死亡之间错综复杂的相互作用，并揭示了调节癌症干性和化疗敏感性的靶向干预措施的潜在途径，为改进 PDAC 治疗策略提供了前景。© 2024。作者（ s）。

儿童 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 是一种高度异质性的疾病。根据大规模RNA测序（RNA-seq）数据，B-ALL患者可分为10多个亚组。然而，许多与耐药机制相关的基因组缺陷尚未被发现。作为分子诊断风险分类的个体临床工具，RNA-seq 和基于基因表达模式的治疗可能是未来潜在的策略。在这项研究中，我们回顾性分析了 45 名分子诊断分类与化疗反应不一致的儿童的 RNA-seq 基因表达谱。分析转录组与化疗反应之间的关系。对不具有已知高危相关融合基因或基因突变的纳入患者进行融合基因鉴定。在高危人群中最常检测到的融合基因对是 DHRSX 重复，这是一个新发现。发病时涉及 ABL1、LMNB2、NFATC1、PAX5 和 TTYH3 的融合在高危组中更常见，而涉及 LFNG、TTYH3 和 NFATC1 的融合在复发组中更常见。从涉及的途径来看，潜在的耐药机制与DNA甲基化、自噬和蛋白质代谢有关。总体而言，RNA-seq 诊断系统的实施将识别与化疗反应相关的激活标记物，并指导未来的治疗调整。© 2024。作者。

乳腺癌（BRCA）是女性中最常见的癌症。阿霉素（ADR），也称为阿霉素（Dox），是BRCA患者常用的化疗药物，然而，肿瘤细胞对Dox产生耐药性的易感性严重限制了其临床应用。乳腺癌患者的一种新的有希望的治疗靶点是外泌体。本研究的目的是研究外泌体在调节 BRCA 耐药性中的作用。在这项研究中，通过差速离心从两种类型的细胞中提取外泌体。通过激光共聚焦显微镜、MTT 测定和 qRT-PCR 评估外泌体对耐药性的影响。使用 Lipofectamine 2000 将 miRNA 转染到细胞中，然后评估下游基因和耐药性变化。本研究有效地提取了 MCF-7 细胞 (MCF-7/exo) 和 MCF-7/ADR 细胞 (ADR/exo) 的外泌体。 ADR/exo 能够内吞 MCF-7 细胞，并使它们对 Dox 具有更强的抵抗力。此外，我们观察到与 MCF-7 和 MCF-7/exo 相比，MCF-7/ADR 和 ADR/exo 中 miR-34a-5p 表达存在显着差异。 miR-34a-5p靶基因中，NOTCH1表现出明显的负相关变化。此外，当 MCF-7/ADR 细胞中 miR-34a-5p 表达升高时，ADR/exo 中 miR-34a-5p 的表达也与 NOTCH1 一起增强，这意味着外泌体可能携带 miRNA 进出细胞，并且履行他们的职能。总之，外泌体可以通过调节 miR-34a-5p/NOTCH1 影响乳腺癌细胞的 Dox 耐药性。这些发现为研究乳腺癌肿瘤耐药原因和增强化疗疗效提供了新的见解。版权所有 © 2024。由 Elsevier Ltd 出版。

现实生活中的人群比前瞻性临床研究中的人群更具异质性。在癌症患者中，合并症和联合用药有利于出现严重的不良反应，从而显着影响生活质量和治疗效果。大多数酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 都是采用固定口服剂量开发的，使患者面临因副作用而导致依从性差的风险。此外，遗传或生理因素、饮食差异以及药物间相互作用可能导致个体间差异，影响治疗结果并增加不良事件的风险。了解不同的变异因素可以实现个性化的患者管理。本综述探讨了依从性、食物摄入和药物剂型对口服 TKI 药代动力学的影响，并评估了改善 TKI 管理的药代动力学考虑因素。提供了所选 TKI 的浓度-有效性和浓度-毒性数据，并概述了一个简单的治疗药物监测方案，以帮助个体化口服 TKI 剂量。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V 出版。

迄今为止，免疫检查点抑制剂（ICIs）的确切安全性尚不清楚。当前研究的目的是分析 ICI 在癌症患者中的安全性。使用 FAERS 数据库和元数据对上市后数据进行更新的全面不成比例分析-进行了随机临床试验（RCT）分析。不成比例的测量是根据与卡方值相关的 PRR 和具有 95% 置信区间的 ROR 来计算的，而具有 95% CI 的总体估计测量、发表偏倚和异质性是使用 RevMan 5.4 计算的。还进行了 GRADE 分析，以检查每个结果的证据质量。通过 ICI 识别出与不同系统器官类别相关的各种新信号，例如胆管炎、脑炎、无尿、骨髓抑制和恶病质。敏感性分析结果表明了合并药物对已识别信号的影响。荟萃分析结果显示，atezolizumab 在非小细胞肺癌 (NSCLC) 和黑色素瘤中具有良好的安全性，pembrolizumab 在胃食管癌、尿路上皮癌和头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 中具有良好的安全性，nivolumab 在 HNSCC 中具有良好的安全性。与非 ICI 组相比。ICIs 的安全性取决于其类型以及癌症类型。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

斑蝥素是一种来自鞘翅目甲虫的萜类化合物。斑蝥素已用于治疗传染性软疣和某些类型的肿瘤。斑蝥素具有剧毒，世界各地都有斑蝥素中毒和死亡的病例报道。斑蝥素引起的毒性的机制仍不清楚。斑蝥素含有酸酐，可能与生物胺发生反应。本研究旨在检测斑蝥素对亲核试剂的化学反应性，并在体外和小鼠体内表征斑蝥素与生物胺的加合物。在这里，斑蝥素在生理条件下分别与游离氨基酸、模拟肽或含胺化合物一起孵育，形成两种类型的缀合物。酰胺型缀合物是通过斑蝥素酸酐与生物胺的伯氨基结合产生的。酰亚胺型缀合物由酰胺型缀合物脱水和环化生成。使用高分辨率质谱法对缀合物的结构进行了表征。我们引入了 14N/15N 和 79Br/81Br 同位素特征，以分别使用 L-(ε)15N-赖氨酸、L-赖氨酸-15N2 和溴标记肼确认缀合物的形成。 NMR实验也证实了酰亚胺缀合物的结构。此外，在小鼠肝脏和尿液中检测到斑蝥素与氨基酸或N-乙酰基赖氨酸的酰胺和酰亚胺缀合物。斑蝥素被发现可以修饰小鼠肝脏中的赖氨酸残基蛋白。 Pan-P450 抑制剂 1-氨基苯并三唑显着增加尿液斑蝥素-N-乙酰基-赖氨酸缀合物，同时减少斑蝥素代谢物。总之，斑蝥素酸酐可以非酶促地与生物胺共价结合，这有助于更好地理解非酶促反应性在斑蝥素中毒中的作用。意义说明 斑蝥素的酸酐部分可以非酶促地与生物胺的伯氨基共价结合。斑蝥素酸酐与氨基酸的伯氨基、模拟肽和蛋白质赖氨酸残基共价结合后生成酰胺和酰亚胺缀合物。使用同位素标记试剂和 NMR 实验，通过 14N/15N 和 79Br/81Br 同位素特征确认了缀合物的结构。这项研究将有助于了解非酶反应性在斑蝥素中毒中的作用。版权所有 © 2024 美国药理学和实验治疗学会。

儿童复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 的糖皮质激素 (GC) 耐药性是一个重要的挑战。尽管临床使用了数十年，但耐药性的机制仍然知之甚少。在此，我们报道，在 B-ALL 中，GC 通过趋化因子受体 CXCR4 激活磷脂酶 C (PLC) 介导的细胞生存途径，从而矛盾地诱导自身抵抗。我们发现 PLC 在 GC 抗性 B-ALL 中被异常激活，其抑制能够通过损害多个转录程序来诱导细胞死亡。从机制上讲，地塞米松 (Dex) 会激发 CXCR4 信号传导，从而激活 PLC 依赖性 Ca2 和蛋白激酶 C 信号传导途径，从而削弱抗癌活性。用 CXCR4 拮抗剂或 PLC 抑制剂治疗可改善 Dex 治疗的 NSG 小鼠的体内存活率。 CXCR4/PLC 轴抑制可显着逆转 B-ALL 细胞系（体外和体内）和来自 Dex 耐药性 ALL 患者的细胞中的 Dex 耐药性。我们的研究确定了 Dex 对 B-ALL 中 PLC 信号体的激活如何限制了这种化疗药物的前期疗效。© 2024。作者。

通过所谓的衰老物质有针对性地消除放射或化疗诱导的衰老细胞代表了一种减少肿瘤复发以及纤维化等治疗副作用的有前途的方法。我们筛选了来自海绵、内生真菌和高等植物的 178 种物质的内部库，并确定了它们对 DNA 损伤诱导的衰老 HCT116 结肠癌细胞的衰老活性。泛 PI3K 抑制剂渥曼青霉素及其临床衍生物 PX-866 被鉴定为 senolytics。 PX-866 在衰老的 HCT116、MCF-7 乳腺癌和 A549 肺癌细胞中有效诱导凋亡细胞死亡，无论衰老是由电离辐射还是化疗诱导，但在增殖细胞中则不然。其他 Pan-PI3K 抑制剂，例如 FDA 批准的药物 BAY80-6946（Copanlisib、Aliqopa®），也能有效且特异性地消除衰老细胞。有趣的是，只有同时抑制 PI3K I 类 α（使用 BYL-719（Alpelisib，Piqray®））和 δ（使用 CAL-101（Idelalisib，Zydelig®））亚型才足以诱导衰老作用，而单次应用这些亚型抑制剂没有效果。在分子水平上，PI3K 的抑制导致所有分析的肿瘤细胞系中 CDK 抑制剂 p21WAF1/CIP1 的蛋白酶体降解增加。这导致衰老肿瘤细胞及时诱导凋亡。总而言之，PI3K 抑制剂的衰老特性揭示了这些有前途的化合物的一个新维度，当与 DNA 损伤剂一起用于肿瘤联合治疗时，它们具有特别的潜力。© 2024。作者。

肺腺癌 (LUAD) 是肺癌最常见、最具侵袭性的亚型，2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 已成为全球严重的公共卫生威胁。患有 LUAD 和 COVID-19 的患者预后较差。因此，寻找可用于治疗 COVID-19/LUAD 患者的药物至关重要。利用生物信息学分析确定了 20 个可能用于治疗 COVID-19/LUAD 的二甲双胍靶基因。 PTEN和mTOR可能作为二甲双胍的枢纽靶基因。生物信息学研究结果表明，二甲双胍可能通过能量代谢、氧化还原酶NADH活性、FoxO信号通路、AMPK信号系统和mTOR信号通路等途径治愈COVID-19/LUAD合并症。根据集落形成和增殖测定的结果，二甲双胍具有抑制A549细胞增殖的能力。在 A549 细胞中，二甲双胍增加葡萄糖摄取和乳酸生成，同时减少 ATP 合成和 NAD /NADH 比率。综上所述，PTEN和mTOR可能是二甲双胍治疗COVID-19/LUAD的潜在靶点。二甲双胍抑制肺腺癌细胞增殖的机制可能与PI3K/AKT信号通路和mTOR信号通路调控的糖代谢有关。我们的研究为治疗 COVID-19/LUAD 提供了新的理论基础。© 2024。作者。

T 细胞功能障碍，包括衰竭、无反应和衰老，是抗原暴露后发生的一种独特的 T 细胞分化状态。尽管 T 细胞功能障碍一直是癌症免疫疗法的基石，但其在移植研究中的潜力虽然尚未得到广泛探索，但正在引起越来越多的兴趣。干扰素调节因子 4 (IRF4) 已被证明在诱导 T 细胞功能障碍中发挥关键作用。采用 Trametinib 和雷帕霉素的新型超低剂量组合，针对 IRF4 抑制，用于研究 T 细胞增殖、凋亡、细胞因子分泌、T 细胞功能障碍相关分子的表达、MAPK 和哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 信号通路的影响，以及体外和 BALB/c 至 C57BL/6 小鼠心脏移植模型中同种异体移植物的存活率。 T细胞中的IRF4有效抑制T细胞增殖，增加细胞凋亡，并显着上调程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、Helios、CD160和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）（T细胞标志物）的表达。细胞功能障碍。此外，它还抑制促炎细胞因子干扰素 (IFN)-γ 和白细胞介素 (IL)-17 的分泌。结合超低剂量曲美替尼 (0.1 mg·kg-1·day-1) 和雷帕霉素 (0.1 mg·kg-1·day-1) 可明显延长移植物存活期，5 只小鼠中有 4 只在移植后超过 100 天。此外，第 7 天的移植物分析证实了持续的 IFN 调节因子 4 (IRF4) 抑制、增强的 PD-1 表达并抑制 IFN-γ 分泌，增强了这种 IRF4 靶向方法的体内功效。 Trametinib 和 Rapamycin 的组合可协同抑制 MAPK 和 mTOR 信号网络，从而更显着地抑制 IRF4 表达。针对 T 细胞功能障碍的关键调节因子 IRF4，为诱导移植免疫耐受提供了一条有希望的途径。在这项研究中，我们证明了 Trametinib 和雷帕霉素的新型超低剂量组合可协同抑制 MAPK 和 mTOR 信号网络，从而产生深刻的 IRF4 抑制，促进同种异体移植接受，并为改善移植结果提供潜在的新治疗策略。然而，还需要进一步的研究来阐明潜在的药理机制并促进临床实践的转化。版权所有 © 2024 The Chinese Medical Association，由 Wolters Kluwer, Inc. 根据 CC-BY-NC-ND 许可制作。