涉及免疫检查点阻断（ICB）和其他药物的联合治疗是将免疫冷肿瘤转化为免疫热肿瘤以从免疫治疗中受益的潜在策略。为了实现药物协同作用，我们开发了同源癌细胞膜囊泡（CM）包被的金属有机框架（MOF）纳米递送平台，用于TLR7/8激动剂与表观遗传抑制剂的共递送。一种新型仿生共递送系统（MCM@UN ）是通过加载含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 抑制剂的 MOF 纳米颗粒 UiO-66 构建的，然后用嵌入 3M-052 (M) 18 C 脂质尾部的同源癌细胞的膜囊泡进行包被。在三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型和体外评估了 MCM@UN 的抗肿瘤免疫能力和肿瘤抑制作用。通过多色免疫荧光染色分析肿瘤免疫微环境。体外和体内数据表明MCM@UN特异性靶向TNBC细胞，在肿瘤生长抑制和抗肿瘤免疫活性方面优于游离药物。从机制上来说，MCM@UN阻断BRD4和PD-L1，促使垂死的肿瘤细胞解体并暴露肿瘤抗原。崩解的肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMP），招募树突状细胞（DC）来有效激活CD8 T细胞，介导有效且持久的抗肿瘤免疫。此外，MCM@UN 上的 TLR7/8 激动剂增强了淋巴细胞浸润和免疫原性细胞死亡，并减少了调节性 T 细胞 (Treg)。在临床标本上，我们发现浸润TNBC患者肿瘤组织的成熟DC与BRD4的表达呈负相关，这与动物模型中的结果一致。MCM@UN特异性靶向TNBC细胞，重塑肿瘤免疫微环境，抑制恶性TNBC 的行为。© 2024。作者。

晚期肝细胞癌（HCC）可以用索拉非尼治疗，是靶向治疗的首选。然而，索拉非尼的有效性由于耐药性而受到极大限制。研究表明，外泌体和环状RNA在癌症的恶性进展中发挥着至关重要的作用。然而，外泌体环状RNA在HCC索拉非尼耐药发展中的意义仍不确定。利用超速离心从索拉非尼耐药HCC细胞培养基中分离外泌体（Exo-SR）。使用转录组测序和差异表达基因分析来鉴定 Exo-SR 在 HCC 细胞中的作用靶点。为了确定 Exo-SR 在 HCC 细胞中作用的靶标，采用了转录组测序和差异表达基因分析。为了评估外泌体 circUPF2 对 HCC 索拉非尼耐药的影响，进行了涉及功能获得和功能丧失的实验。进行 RNA Pull-down 测定和质谱分析来鉴定与 circUPF2 相互作用的 RNA 结合蛋白。 RNA免疫沉淀（RIP）、RNA Pull-down、电泳迁移率变动测定（EMSA）、免疫荧光（IF）-荧光原位杂交（FISH）和救援测定用于验证circUPF2、IGF2BP2和SLC7A11之间的相互作用。最后，使用肿瘤异种移植实验来检查Exo-SR和circUPF2在体内的生物学功能和潜在机制。一种新的外泌体circRNA circUPF2被鉴定并显示在Exo-SR中显着富集。富含 circUPF2 的外泌体通过促进 SLC7A11 表达并抑制 HCC 细胞铁死亡来增强索拉非尼耐药性。从机制上讲，circUPF2 作为框架来增强 circUPF2-IGF2BP2-SLC7A11 三元复合物的创建，从而有助于稳定 SLC7A11 mRNA。因此，外泌体circUPF2促进SLC7A11表达并增强HCC细胞中Xc-系统的功能，导致对铁死亡的敏感性降低和对索拉非尼的耐药性。外泌体circUPF2促进了HCC对索拉非尼的耐药，从而促进了circUPF2的形成-IGF2BP2-SLC7A11三元复合物并增加SLC7A11 mRNA的稳定性。关注外泌体 circUPF2 可能是 HCC 治疗的一种创新方法。© 2024。作者。

化疗作为肿瘤治疗的常规策略，由于其多重耐药性和严重的副作用，往往导致治疗效果不理想。在此，我们通过基因工程改造了热响应性鼠铁蛋白（mHFn），利用mHFn与转铁蛋白的高亲和力，将米托蒽醌（MTO，一种化疗和光热剂）特异性递送至肿瘤组织，用于结直肠癌的化疗和光热联合治疗肿瘤细胞上高表达的受体。 mHFn 上的热敏通道可以在体外有效封装 MTO，并在体内激光控制释放 MTO。在 660 nm 激光照射下，升高的温度触发 mHFn 纳米笼中热敏通道的打开，从而导致 MTO 的受控和快速释放。因此，产生了大量的活性氧，导致线粒体崩溃和肿瘤细胞死亡。光热敏感的控释、低全身细胞毒性和出色的体内协同肿瘤根除能力使 mHFn@MTO 成为结直肠癌化疗光热联合疗法的有前途的候选者。© 2024。作者。

SMYD3 被发现与癌症进展有关。它的过度表达与癌症的生长和侵袭相关，尤其是在胃肠道肿瘤中。 SMYD3 反式激活多种致癌机制，有利于癌症的发展。此外，最近表明，SMYD3 是通过促进同源重组 (HR) 修复来进行 DNA 修复所必需的。采用细胞和体内模型来研究 SMYD3 在癌症化疗耐药中的作用。对SMYD3-KO细胞、耐药癌细胞系、新辅助治疗后切除的患者残留胃或直肠肿瘤以及小鼠模型进行了分析。此外，新型SMYD3共价抑制剂EM127被用来评估操纵SMYD3活性对癌细胞系、肿瘤球和癌症小鼠模型对化疗药物（CHT）敏感性的影响。在此，我们报道SMYD3介导癌细胞对CHT的敏感性。事实上，缺乏 SMYD3 功能的癌细胞对 CHT 的反应性增强，而恢复其表达则促进了化疗耐药性。具体来说，SMYD3 对于修复 CHT 诱导的双链断裂至关重要，因为它甲基化上游传感器 ATM，并通过 CHK2 和 p53 磷酸化允许 HR 级联传播，从而促进癌细胞存活。使用新型化合物 EM127 抑制 SMYD3 在结直肠癌、胃癌和乳腺癌细胞、肿瘤球和临床前结直肠癌模型中显示出与 CHT 的协同作用。总体而言，我们的结果表明，靶向 SMYD3 可能是克服化疗耐药性的有效治疗策略。© 2024。作者。

癌细胞和正常细胞之间活性氧（ROS）利用的差异构成了癌症精准治疗的关键节点，在靶向治疗领域描绘了一条值得注意的轨迹。这一现象在纳米药物精准治疗领域尤为突出。尽管在使用纳米颗粒破坏 ROS 进行癌症治疗方面取得了长足的进步，但当前的策略仍在应对与功效和特异性相关的挑战。主要障碍之一在于细胞内谷胱甘肽 (GSH) 水平升高。目前，减少细胞内 GSH 的主要方法包括抑制其合成或促进 GSH 外流。然而，由于缺乏能够直接有效地清除 GSH 的策略，仍然存在明显的差距。我们最初阐明了冬凌草甲素的化学机制，冬凌草甲素是一种小药理制剂，被证明通过与谷胱甘肽的共价相互作用来扰乱活性氧。随后，我们采用马来酰亚胺脂质体（以其破坏 ROS 递送系统的能力而闻名）来改善药物的水溶性和药代动力学，从而增强其 ROS 破坏功效。为了进一步完善急性髓系白血病 (AML) 的靶向，我们利用马来酰亚胺和硫醇反应机制，促进 Toll 样受体 2 (TLR2) 肽通过马来酰亚胺与脂质体表面偶联。这种策略方法为精确去除 GSH 提供了一种新方法，其增强努力旨在增强药物对 AML 靶点影响的精度和功效。我们证明，这种肽-脂质体-小分子机制以 AML 为目标，从而诱导通过三种不同的机制在体外和体内细胞凋亡：（I）冬凌草甲素作为迈克尔受体分子，通过共价键抑制 GSH 功能，引发氧化应激的初始失衡。 (II) 作为与冬凌草甲素的补充，马来酰亚胺进一步诱导 GSH 耗竭，加剧氧化还原失衡。 (III) 肽靶向 TLR2，增强 AML 细胞内冬凌草甲素的定向性和富集性。合理设计的纳米复合物提供了 ROS 药物增强和靶向递送平台，通过破坏氧化还原平衡为 AML 治疗提供了潜在的解决方案。© 2024。作者（ s）。

乳酸传统上被认为是糖酵解产生的代谢废物，自从发现肿瘤细胞中的瓦尔堡效应以来，乳酸重新引起了科学界的兴趣。大量研究证明，乳酸可以促进血管生成并损害肿瘤微环境中免疫细胞的功能。然而，控制这些生物功能的精确分子机制仍然没有得到充分的了解。最近，人们发现乳酸可以诱导翻译后修饰，即乳酰化，这可能有助于深入了解乳酸的非代谢功能。值得注意的是，通过乳酰化对蛋白质进行翻译后修饰已成为乳酸调节细胞过程的重要机制。本文概述了乳酸酸化的发现，概述了负责蛋白质乳酰化的潜在“书写者”和“擦除者”，概述了不同生物体中的蛋白质乳酰化模式，并讨论了乳酰化的多种生理作用。此外，文章重点介绍了蛋白质乳酰化在病理过程中调节功能的最新研究进展，并强调了其对未来研究的科学意义。© 2024。作者。

执行蛋白质翻译后修饰 (PTM) 的酶形成了关键的翻译后调节电路，可协调生物体中的所有细胞过程。特别是，细胞干性和分化之间的平衡对于多细胞生物的发育至关重要。重要的是，这种平衡在基因水平上的微调很大程度上是由组蛋白的特定 PTM（包括赖氨酸甲基化）介导的。赖氨酸甲基化是通过特殊酶（赖氨酸甲基转移酶）进行的，这些酶将甲基从 S-腺苷-L-甲硫氨酸转移到蛋白质底物的赖氨酸残基上。 Set7/9 是示例性蛋白质甲基转移酶之一，但尚未得到充分研究。它最初被发现为组蛋白 H3 赖氨酸 4 特异性甲基转移酶，后来被证明可以甲基化许多非组蛋白，这些蛋白是干性和分化的关键调节因子，包括 p53、pRb、YAP、DNMT1、SOX2、FOXO3 等。在这篇综述中，我们总结了迄今为止关于 Set7/9 在胚胎发生和成体生物体中细胞分化和组织发育中的作用的信息。最后，我们强调并讨论了 Set7/9 在与异常细胞分化和自我更新相关的病理过程中的作用，包括癌症干细胞的形成。© 2024。作者。

生酮饮食 (KD) 以高脂肪（超过每日卡路里的 70%）、低碳水化合物和充足的蛋白质摄入为基础，由于其对包括癌症在内的多种疾病的潜在治疗益处而变得流行。在 KD 和饥饿条件下，碳水化合物的缺乏会促进肝脏从脂肪中产生酮体 (KB)，作为代谢能量的替代来源。 KD 和饥饿可能会影响癌细胞的新陈代谢以及肿瘤特征。本研究的目的是在体外评估 KD 条件对乳腺癌细胞各个方面的影响。使用两种癌症和一种非癌症乳腺癌细胞系，我们评估 β-羟基丁酸 (βHb) 治疗的效果细胞生长、存活、增殖、集落形成和迁移。我们还评估了 KB 对细胞代谢特征的影响。使用RNAseq分析，我们阐明了βHb对基因表达谱的影响。βHb处理后观察到显着的影响，包括对MCF7细胞的活力、增殖和集落形成的影响，以及对MDA-MB-集落形成的不同影响。 231 细胞，对非癌症 HB2 细胞没有这种影响。通过 LC-MS 测量，我们发现 βHb 治疗后葡萄糖摄入量或乳酸排出量没有变化，但检测到活性氧 (ROS) 水平增加。 RNAseq 分析表明参与脂质代谢、癌症和氧化磷酸化的基因发生显着变化。根据我们的结果，我们得出结论，癌细胞系对 βHb 治疗的差异反应作为改变脂质代谢和致癌性的替代能源或信号，支持乳腺癌患者治疗需要个性化方法。© 2024。作者。

肝内胆管癌（ICCA）是一组异质性恶性肿瘤，其特点是复发率高、预后差。异染色质蛋白 1α (HP1α) 是最重要的非组蛋白染色体蛋白之一，通过异染色质形成和结构维持参与转录沉默。 HP1α对ICCA进展的影响尚不清楚。通过在两种细胞系和两种ICCA小鼠模型中进行实验检测了HP1α对ICCA增殖的影响。使用电喷雾电离质谱 (ESI-MS) 测定 HP1α 和组蛋白脱乙酰酶 1 (HDAC1) 之间的相互作用，并使用免疫沉淀测定 (co-IP) 研究结合机制。通过RNA测序（RNA-seq）筛选出目的基因。通过生物信息学方法预测 DNA 结合蛋白和组蛋白修饰的占据，并通过目标下切割和标记 (CUT

哺乳动物线粒体 DNA 的双向转录产生重叠的转录本，能够形成双链 RNA (dsRNA) 结构。线粒体 dsRNA 释放到细胞质中会激活 dsRNA 感应免疫信号，这是一种针对微生物和病毒攻击以及可能的癌症的防御机制，但如果不加以控制，可能会导致自身免疫性疾病。更好地理解这一过程对于这种防御机制的治疗应用和相关人类疾病的治疗至关重要。除了输出 dsRNA 之外，线粒体还输出和输入多种非编码 RNA。然而，人们对这些 RNA 如何跨线粒体膜转运知之甚少。在这里，我们提供了直接证据，表明腺嘌呤核苷酸转位酶-2 (ANT2) 在线粒体内膜中充当哺乳动物 RNA 转位子，与其 ADP/ATP 转位酶活性无关。我们还表明，线粒体 dsRNA 通过 ANT2 流出会触发先天免疫。抑制这一过程可减轻体内炎症，为治疗自身免疫性疾病提供潜在的治疗方法。© 2024。作者获得中国科学院分子细胞科学卓越中心的独家许可。