骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病患者的剪接因子经常发生突变。最近的研究揭示了剪接因子突变引起的聚合分子缺陷，其中 R 环失调和由此产生的基因组不稳定被认为是疾病进展的促成因素。另一方面，了解突变细胞如何在异常 R 环形成和基因组不稳定的情况下生存对于开发新疗法至关重要。进行免疫沉淀是为了鉴定与 PARP1/聚 ADP 核糖基化相关的 R 环。使用蛋白质印迹、免疫荧光和流式细胞术检测 PARP 抑制剂处理后突变细胞的细胞活力、细胞周期停滞、细胞凋亡和 ATM 激活。生成 Srsf2(P95H) 敲入小鼠造血细胞和 MLL-AF9 转化的白血病模型，以研究 PARP 抑制剂作为血液恶性肿瘤治疗的潜力。SRSF2 中的致病突变激活 PARP 并提高整体多聚R 环失调引起的蛋白质 ADP 核糖基化水平。因此，与野生型细胞相比，突变细胞更容易受到 PARP 抑制剂的影响。值得注意的是，合成致死率在Srsf2（P95H）敲入小鼠造血细胞和MLL-AF9白血病模型中得到了进一步验证。我们的研究结果表明，突变细胞通过PARP激活对抗R环破坏引起的基因组威胁，从而使PARP针对 SRSF2 突变的骨髓癌的一种有前景的治疗策略。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

尽管十二指肠腺癌 (DAC)、肠壶腹腺癌 (AmpIT) 和胰胆管癌 (AmpPB) 亚型以及远端胆管癌 (dCCA) 之间的肿瘤行为和特征存在差异，但辅助化疗 (ACT) 对这些癌症的影响以及最佳的 ACT 方案尚未得到全面评估。本研究旨在评估定制 ACT 对 DAC、dCCA、AmpIT 和 AmpPB 的影响。2010 年至 2021 年间，从 36 个三级中心识别并收集了因非胰腺壶腹周围腺癌接受胰十二指肠切除术后的患者。根据非胰腺壶腹周围肿瘤类型，比较辅助化疗的效果以及辅助化疗的主要相关方案。主要结局是总生存期 (OS)。该研究总共包括 2866 名 DAC (n = 330)、AmpIT (n = 765)、AmpPB (n = 819) 和 dCCA (n = 952) 患者。其中，1329人获得ACT，1537人未获得ACT。 ACT 与 AmpPB (P = 0.004) 和 dCCA (P < 0.001) 的 OS 显着改善相关。此外，对于 dCCA 患者，与吉西他滨 (P = 0.004) 和吉西他滨 - 顺铂 (P = 0.001) 相比，卡培他滨单 ACT 提供了最大的 OS 获益。对于 AmpPB 患者，没有发现更优越的 ACT 方案（P > 0.226）。 ACT 与 DAC 和 AmpIT 的 OS 改善无关（分别为 P = 0.113 和 P = 0.445）。切除 AmpPB 和 dCCA 的患者似乎受益于 ACT。虽然 AmpPB 的最佳 ACT 仍未确定，但 dCCA 似乎对卡培他滨单一疗法显示出最有利的反应。量身定制的辅助治疗对于增强所有四种非胰腺壶腹周围腺癌的预后至关重要。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

肿瘤微环境（TME）中的内在和外在因素会导致治疗耐药。在这里，我们证明 TME 中产生的转化生长因子 (TGF)-β1 增加了神经母细胞瘤 (NB) 细胞的耐药性。在体外测试了人类 NB 细胞系对多柔比星 (DOX) 和依托泊苷 (ETOP) 的敏感性肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和间充质基质细胞/癌症相关成纤维细胞（MSC/CAF）。这些实验在异种移植和原发性肿瘤样本中得到了验证。耐药性与外排转运蛋白和抗凋亡蛋白表达的增加有关。上调依赖于 TGF-β 激活激酶 (TAK1) 和 SMAD2 对核因子 (NF)-κB 的激活。通过药物和基因抑制 NF-κB 和 TAK1/SMAD2，耐药性得以逆转。此 TGF-β/TAK1/NF-κB/SMAD2 信号通路上调 IL-6、白血病抑制因子和制瘤素 M，通过自分泌环激活 STAT3 导致耐药性。对异种移植的 NB 肿瘤的分析显示，在与 MSC/CAF 和 TAM 共同注射的肿瘤中磷酸 (p)-NF-κB 的存在增加，这些肿瘤对依托泊苷没有反应，但如果用 TGF-βR1/ALK5 治疗则有反应抑制剂。在富含 TME 细胞的患者源性肿瘤中，核 p-NF-κB 增加。这些数据为环境介导的耐药性的靶向机制提供了新的见解。© 2024。作者。

Wang L、Fu G、Han R、Fan P、Yang J、Gong K、Zhao Z、Zhang C、Sun K、Shao GMALAT1 和 NEAT1 在小鼠海马缺氧预适应期间可能通过 NR2B High Alt Med Biol 的调节发挥神经保护作用。 00:000-000, 2024。背景：非编码核糖核酸 (ncRNA) 的调节已被证明参与对缺氧预适应 (HPC) 的细胞和分子反应，这是一种由大脑中诱导亚致死缺氧引起的情况。 ncRNA 转移相关肺腺癌转录本 1 (MALAT1) 和核旁斑组装转录本 1 (NEAT1) 在大脑中大量表达，它们调节神经细胞中各种基因的表达。然而，MALAT1 和 NEAT1 在 HPC 中的确切作用尚不完全清楚。方法：采用急性反复缺氧小鼠模型作为HPC模型，采用实时聚合酶链式反应（PCR）测定海马MALAT1和NEAT1水平。分别使用实时 PCR 和蛋白质印迹法测量小鼠海马中 N-甲基-d-天冬氨酸受体亚基 2 B (NR2B) 的 mRNA 和蛋白质水平。敲低 MALAT1 和 NEAT1 的 HT22 细胞用于体外测试。还评估了参与缺血和缺氧条件下神经细胞损伤的 NR2B 的表达。通过蛋白质印迹法测定氧糖剥夺/再灌注 (OGD/R) 下 MALAT1 和 NEAT1 敲低 HT22 细胞中血影蛋白和裂解的 caspase-3 的水平。结果：HPC 增加了小鼠海马中 MALAT1 和 NEAT1 的表达，并降低了 NR2B mRNA 的表达（p < 0.05）。 MALAT1 和 NEAT1 的敲低使 NR2B mRNA 和蛋白质水平增加近两倍，并在 OGD/R 条件下对 HT22 细胞造成损伤 (p < 0.05)。结论：MALAT1和NEAT1通过影响NR2B的表达发挥神经保护作用。

粘膜黑色素瘤（MM）是一种罕见但具有破坏性的黑色素瘤亚型。我们之前的研究表明，细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK 4/6) 抑制剂在具有 CDK4 扩增的头颈 MM (HNMM) 患者来源的异种移植模型中具有强大的抗肿瘤作用。在此，我们旨在研究 dalpiciclib (SHR6390)（一种 CDK4/6 抑制剂）在携带 CDK4 扩增的 HNMM 患者中的疗效和安全性。通过 HNMM 患者来源的异种移植（PDX）模型和患者评估 dalpiciclib 的抗肿瘤功效体内和体外衍生的肿瘤细胞（PDC）。然后进行免疫组织化学分析和蛋白质印迹来评估细胞增殖和CDK4/6信号通路的标志物。在临床试验中，CDK4 扩增的晚期复发性和/或转移性 HNMM 患者接受 dalpiciclib 125 mg 每日一次治疗，连续 21 天，以 28 天为一个周期。主要终点是疾病控制率（DCR）。次要终点包括安全性、客观缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。Dalpiciclib 深度抑制 CDK4 扩增的 HNMM-PDX 和 PDC 的生长，而在 CDK4 扩增的患者中表现出相对较弱的抑制作用。 CDK4野生型与媒介物比较。与对照组相比，dalpiciclib导致Ki-67和磷酸化Rb的表达水平显着降低。在临床试验中，共有17名患者入组，其中16名患者可评估。 ORR 为 6.3%，DCR 为 81.3%。估计中位 PFS 为 9.9 个月（95% CI，4.8-NA），但未达到中位 OS。 12 个月和 24 个月的 OS 率分别为 68.8%（95% CI，0.494-0.957）和 51.6%（95% CI，0.307-0.866）。最常见的不良事件是中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少和疲劳。在本研究中，Dalpiciclib 耐受性良好，对 CDK4 扩增的 HNMM 患者显示出持久的益处。关于CDK4抑制剂及其针对MM的联合策略的进一步研究值得进一步探索。ChiCTR2000031608.© 2024。作者。

糖尿病患者患各种癌症的风险显着较高，并且这两种疾病之间的潜在生物学联系尚未完全了解。这是一项纵向回顾性全国队列研究，该研究设计使我们能够检查癌症的自然病程。大样本量的长期癌症发展。最初，分别对 3,111,975 名和 22,208,395 名年龄≥20 岁的患有糖尿病和未患糖尿病的符合条件的患者进行了年龄、性别和查尔森合并症指数的匹配。最终，每组共选出 1,751,457 名患者。对糖尿病视网膜病变 (DR) (n = 380,822) 和无 DR (n = 380,822) 以及增殖性 DR (PDR) (n = 141,150) 和非增殖性 DR (NPDR) (n = 141,150) 的分层人群进行了分析这项研究。主要结果指标是随访期间首次诊断出癌症。我们观察到癌症总发病率增加了 20% [风险比 (HR)，1.20；与非糖尿病队列相比，糖尿病队列中的 p<<0.001]。肝癌和胰腺癌的 HR 最高。口腔癌、结肠癌、胆囊癌、生殖癌（女性）、肾癌和脑癌的风险适度增加。此外，患胃癌、皮肤癌、软组织癌、女性乳腺癌、尿路癌（肾癌除外）以及淋巴癌和造血系统恶性肿瘤的风险显着增加。分层分析显示，与非 DR 队列相比，DR 队列中的总癌症发病率显着较高（HR，1.31；p< 0.001），并且与 NPDR 队列相比，PDR 队列中的风险略有增加（ HR, 1.13；p = 0.001）。这项研究提供了大规模、全国性、基于人群的证据，表明糖尿病与随后发生总癌症和特定部位癌症的风险增加独立相关。值得注意的是，当 DR 发展时，这种风险可能会进一步增加。© 2024。作者。

健康的生活方式与非传染性疾病的风险呈负相关，而非传染性疾病是导致死亡的主要原因。然而，很少有研究使用纵向数据来评估改变生活方式行为对全因死亡率和癌症死亡率的影响。在欧洲癌症与营养前瞻性调查 (EPIC) 队列中，308,497 名无癌症成年人（71% 为女性）的生活方式概况）对九个国家招募时年龄在 35-70 岁之间的人进行了评估，基线调查问卷和后续调查问卷平均间隔 7 年进行。健康生活方式指数 (HLI) 在两个时间点进行评估，综合了吸烟状况、酒精摄入量、体重指数和体力活动的信息，范围从 0 到 16 个单位。变化分数计算为基线和随访时 HLI 之间的差异。使用 Cox 回归对 HLI 变化与全因死亡率和癌症死亡率之间的关联进行建模，并通过死亡率提前期（RAP，以年为单位）估计 HLI 变化对加速死亡率的影响。在进行后续调查问卷后，对参与者进行了随访平均 9.9 年，记录了 21,696 例死亡（8407 例癌症死亡）。与 HLI 保持稳定（在 1 个单位内）的参与者相比，HLI 改善超过 1 个单位与全因死亡率和癌症死亡率呈负相关（风险比 [HR]：0.84；95% 置信区间 [CI]：0.81、0.88 ；和 HR：0.87；95% CI：0.82，0.92；而 HLI 恶化超过一个单位与死亡率增加相关（全因死亡率 HR：1.26；95% CI：1.20，1.33；癌症死亡率 HR：1.19；95% CI：1.09，1.29）。与稳定的参与者相比，HLI 恶化超过 1 的参与者的死亡风险增加了 1.62 (1.44, 1.96) 年，而 HLI 改善相同程度的参与者的死亡风险延迟了 1.19 (0.65, 2.32) 年。 HLI。在成年期间改变更健康的生活方式与全因死亡率和癌症死亡率以及延迟死亡风险呈负相关。相反，改变不健康的生活方式与死亡率和死亡风险加速呈正相关。© 2024。世界卫生组织。

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）内镜治疗后的复发率仍然很高。标准治疗包括膀胱内滴注化学毒性剂，例如丝裂霉素 C (MMC)，以减少复发。据推测，经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 后立即预先给予膀胱内高温 MMC (HIVEC) 可能会增强其疗效，但人体试验的证据很少。这项试点研究探讨了使用传导性 HIVEC 系统 (Combat BRS) 进行 TURBT 后立即进行膀胱内 MMC 滴注的安全性。招募了诊断为乳头状膀胱肿瘤并计划进行 TURBT 的患者。在接受 HIVEC 治疗的 29 名患者中，术后额外发病率极低。大多数（79.3%）住院1天后出院，没有患者需要膀胱冲洗。有 6 起 I-II 级不良事件（20.7%）和 1 起 III 级事件（3.4%）。 3个月内未观察到复发，12个月复发率为4.5%。研究结果表明，TURBT 后立即注射 HIVEC MMC 是安全的。需要进一步研究来评估与标准冷 MMC 相比的长期疗效。患者摘要：非肌肉浸润性膀胱癌的治疗方法是通过尿道插入膀胱的内窥镜（称为 TURBT）切除肿瘤。我们测试了 TURBT 后立即用化疗药物（丝裂霉素 C）温热溶液治疗膀胱的安全性，因为这可以防止肿瘤复发。该治疗安全且耐受性良好。需要对更多患者进行进一步试验并进行更长时间的随访以确认结果。版权所有 © 2024 欧洲泌尿外科协会。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

为了解决临床诊断中 CRISPR/Cas12f1 系统需要复杂的单链 DNA (ssDNA) 或体外转录本 (RNA) 制备的局限性，我们开发了一种名为 PDTCTR（PAM 依赖的 dsDNA 靶标激活）的荧光生物传感器。 Cas12f1 反式记者）。这种创新的生物传感器将重组酶聚合酶扩增 (RPA) 与 Cas12f_ge4.1 系统集成，有助于直接检测双链 DNA (dsDNA)。 PDTCTR 代表了一次重大飞跃，其检测灵敏度比原始 Cas12f1 系统高出一百倍。它展示了检测肺炎支原体 (M.pneumoniae) 和乙型肝炎病毒 (HBV) 的能力，灵敏度高达 10 个拷贝/微升 (16.8 aM)，并以高精度区分单核苷酸变异 (SNV)，包括 EGFR (L858R)非小细胞肺癌（NSCLC）中普遍存在的突变。 PDTCTR 的临床评估证明了其高敏感性和特异性，准确率分别为 93%-100% 和 100%，突显了其彻底改变传染病和癌症相关 SNV 诊断方法的潜力。这项研究强调了在用于临床诊断的 CRISPR 技术及其在早期疾病检测和个性化医疗方面的广阔前景。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

本文采用铁离子掺杂的花石墨氮化碳（Fe-CN-3，能量供体）构建免疫传感器的基底，并采用氧化铜纳米立方体（Cu2O，能量受体）作为高效的ECL猝灭探针。基于新型共振能量转移供体-受体对，初步开发了一种用于可溶性细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）检测的夹心猝灭电化学发光（ECL）免疫传感器。 Fe-CN-3是一种兼具金属离子掺杂和形貌调控优点的氮化碳，用于ECL发光体，可提供更加优异的ECL性能，为氮化碳在电子学领域的应用和发展做出了重大贡献。 ECL生物传感器领域。猝灭剂Cu2O纳米立方体的规则形状、高比表面积和优异的生物相容性有利于二抗的标记和传感器的构建。同时，作为能量受体，Cu2O的紫外吸收光谱可以与能量供体的ECL发射光谱有效重叠，使其易于发生ECL-RET，从而获得优异的猝灭效果。供体-受体对的这些优点使传感器具有0.00005-100 ng/mL的宽检测范围和17.4 fg/mL（S/N = 3）的低检测限，这提供了新的方法和理论基础用于肺癌的临床检测。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。