一名 45 岁女性患者，之前身体健康，几周后右上腹胀满就诊。患者没有出现疼痛、恶心、呕吐或黄疸，也没有既往病史或手术史，包括无恶性肿瘤病史。经检查，生命体征在正常范围内，患者状态良好，右上腹可触及柔软的饱满感。腹部无压痛、无膨胀。实验室检查未发现异常，全血细胞计数正常，血清肿瘤标志物正常，包括甲胎蛋白（<2.0 ng/mL；参考值，<8.3 ng/mL）、癌抗原 19-9（21.6 U/mL；参考值，<8.3 ng/mL）。参考，<35 U/mL）和癌胚抗原（1.3 ng/mL；参考，<5 ng/mL）。在急诊科使用静脉注射造影剂对腹部和骨盆进行 CT 检查（图 1）。随后，在使用或不使用静脉造影剂的情况下对腹部进行联合 MRI 和 MR 胰胆管造影以进行进一步评估（图 2）。在同一次遭遇中进行的胸部 CT 没有发现异常。

Li-Fraumeni 综合征是由遗传性 TP53 抑癌基因突变引起的。 MicroRNA miR-34a 是 p53 靶标和修饰基因。有趣的是，miR-34 三缺失小鼠表现出正常的 p53 反应，并且没有明显的癌症发展，但 miR-34 的缺乏会促进癌症易感背景中的肿瘤发生。 miR-34 基因在斑马鱼和人类之间高度保守且同线性。斑马鱼 miR-34a 和 miR-34b/c 在发育中具有相似的表达时间，但 miR-34a 更丰富。喜树碱造成的 DNA 损伤导致 miR-34 基因的 p53 依赖性诱导，而 miR-34a 突变体在成体中具有活力，并具有正常的 DNA 损伤诱导的细胞凋亡。然而，具有功能获得性tp53R217H/R217H或tp53-/-突变体的miR-34a-/-复合突变体比单独的tp53突变体更容易患癌症，证实了miR-34a的肿瘤抑制功能。通过受精后 28 小时 (hpf) 的转录组比较，我们表征了 DNA 损伤诱导的转录，并在 8、28 和 72 hpf 时确定了潜在的 miR-34a 调节基因。 72 hpf 时，miR-34a 的缺失增强了红细胞水平并上调了 myb 阳性造血干细胞。 miR-34a 的过度表达会抑制其报告基因 mRNA，但不会抑制 p53 靶标的诱导，并使注射的胚胎对喜树碱敏感，但不会对 γ 辐射敏感。版权所有：© 2024 Prykhozhij 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

大自然是药物化合物的丰富来源，我们目前处方药物的 80% 都是由大自然生产的。费约果植物 Acca sellowiana 属于桃金娘科，原产于南美洲，目前在世界范围内种植以生产费约果果实。费约果是生物活性化合物的丰富来源，具有抗癌、抗炎、抗菌和抗真菌活性；然而，这些化合物的作用机制很大程度上尚不清楚。在这里，我们在模式生物酿酒酵母中使用化学遗传分析来研究非果果衍生的维斯卡金乙醇加合物（EtOH-维斯卡金）的作用机制。全基因组条形码测序 (Bar-seq) 分析显示，缺乏铁代谢、锌代谢、逆转录酶功能或线粒体功能基因的酵母菌株对 0.3 μM EtOH-vescalagin 高度敏感。这种处理增加了质膜上铁吸收蛋白的表达，这是对细胞内铁减少的补偿反应。同样，EtOH-vescalagin 增加了液泡膜中 Cot1 蛋白的表达，该蛋白将锌转运到液泡中，以防止锌在细胞质中积累。乙醇-维斯卡金的铁稳态机制需要retromer复合物中的每个单独的亚基，而锌稳态机制仅需要retromer复合物中的货物识别组件。在锌充足的条件下，逆转录体亚基或高亲和力铁转运蛋白的过表达抑制了乙醇-维斯卡金的生物活性，而在缺锌条件下，仅逆转录体亚基的过表达增加了乙醇-维斯卡金的生物活性。总之，这些结果表明 EtOH-vescalagin 生物活性始于细胞外铁螯合，并通过逆转录复合物进行细胞内锌转运。更广泛地说，这是第一份关于生物活性化合物的报告，以进一步描述锌代谢和逆转录酶功能之间鲜为人知的相互作用。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表美国遗传学会出版。

Hippo 通路阻断转录共激活因子 YAP 介导的癌症中的上皮间质转化和转移。在本期《科学信号》中，Palamiuc 等人。证明磷脂酰肌醇 5-磷酸 (PI5P) 增强 Hippo 通路激活，同时 Hippo 通路通过抑制 PI5P 转化为 PIP2 启动正反馈循环。

体外受精（IVF）产生的胚胎的基因组成可以通过植入前基因检测（PGT）进行检查。直到最近，PGT 还仅限于检测单基因、高风险致病变异、大结构变异和非整倍体。最近的进展使得体外受精胚胎的全基因组基因分型变得可行且负担得起，从而提高了筛查胚胎患乳腺癌、高血压、糖尿病或精神分裂症等多基因疾病风险的可能性。尽管围绕这项称为多基因胚胎筛查（PES；也称为 PGT-P）的新技术存在激烈争论，但在一些国家，IVF 患者已经可以使用该技术。有几篇文章研究了 PES 的流行病学、临床和伦理观点；然而，缺少对这一新兴领域的全面、原则性审查。该审查有四个主要目标。首先，考虑到 PES 研究的跨学科性质，我们的目标是为对该主题感兴趣的生殖专家提供有关 PES 的独立教育背景。其次，我们对支持和反对引入 PES 的论点进行了全面和批判性的审查，明确了关键问题并确定了优先顺序。我们还报道了 IVF 患者、临床医生和公众对 PES 的态度。第三，我们区分了未来可能的 PES 患者群体，强调了与每个群体相关的益处和危害。最后，我们的审查得到了 ESHRE 的支持，旨在帮助医疗保健专业人员和政策制定者做出是否在诊所引入 PES 的决策，如果是，如何引入，以及向谁引入。我们搜索了已发表的 PubMed 索引文章2003 年 1 月 1 日至 2024 年 1 月 3 日期间使用术语“多基因胚胎筛选”、“多基因植入前”和“PGT-P”。我们将审查范围限制为英文的主要研究论文，其主要关注点是针对医疗状况的 PES。我们还纳入了未出现在搜索中但被认为相关的论文。PES 的主要理论益处是降低筛查后出生的儿童的终生多基因疾病风险。风险降低的幅度是根据统计模型、模拟和兄弟姐妹对分析来预测的。基于所有方法的结果表明，在最好的情况下，一种或多种疾病的相对风险可能会大幅降低。然而，由于这些模型抽象了一些实际限制，实现的收益可能较小，特别是由于胚胎数量有限且未来风险估计的准确性不明确。 PES 可能会对患者及其未来的孩子以及社会产生负面影响。主要的个人伤害是未经指示的体外受精治疗、体外受精成功率可能降低以及患者困惑、咨询不完整和选择过多。主要可能的社会危害包括丢弃胚胎、对“设计婴儿”的需求不断增加、过分强调疾病的遗传决定因素、不平等的机会以及非欧洲血统的人的实用性较低。主要潜在患者群体的益处和危害将有所不同，包括已经需要体外受精的患者、有严重多基因疾病史的生育力人群以及具有生育能力的健康人。在美国，IVF 患者和公众对 PES 的态度似乎是积极的，而医疗保健专业人员则持谨慎态度，对临床效用持怀疑态度，并担心患者咨询。 PES 降低多种多基因疾病风险的理论潜力需要进一步研究到它的好处和坏处。鉴于大量的实际限制和可能的危害，特别是不必要的 IVF 治疗和丢弃的存活胚胎，PES 只能在研究背景下提供，然后才能进一步明确其利弊平衡。需要通过扩大公众和患者教育以及提供信息丰富且公正的遗传咨询资源来缩小医疗保健专业人员和公众之间的态度差距。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表欧洲人类学会出版生殖和胚胎学。

着色性干皮病 (XP) 是由 DNA 损伤的核苷酸切除修复缺陷引起的。这会导致对紫外线过敏并增加皮肤癌的风险，因为阳光引起的光产品仍未得到修复。然而，许多 XP 患者还表现出早发性神经退行性变，这会导致过早死亡。神经退行性变的机制尚不清楚。在这里，我们使用来自 XP 患者和健康亲属的多能干细胞研究 XP 神经变性，在神经元分化过程中对样本进行功能性多组学研究。我们发现 XP 神经元 DNA 中 5',8-环嘌呤和 8-氧代嘌呤的水平显着增加，继发于明显的氧化应激。此外，我们发现内质网应激反应上调，突变基因型的逆转与表型拯救相关。至关重要的是，XP 神经元表现出蛋白质清除泛素蛋白酶体系统 (UPS) 的不适当下调。 XP 神经元模型中 UPS 活性的化学增强改善了表型，尽管还不够。尽管还需要做更多的工作，但这项研究提出了具有干预潜力的见解。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

马立克氏病病毒 (MDV) 疫苗是第一种预防癌症的疫苗。无毒力的火鸡疱疹病毒 (HVT) 被广泛使用，保护了数十亿只鸡免受致命的 MDV 感染。它也是最常见的疫苗载体之一，可提供针对多种病原体的保护。 HVT 在 T 细胞中建立潜伏期，使疫苗病毒能够在宿主体内终生存在。有趣的是，HVT 基因组的两端都含有端粒重复阵列 (TMR)；然而，它们在 HVT 生命周期中的作用仍然难以捉摸。我们之前已经表明，MDV 基因组中类似的 TMR 有助于其整合到宿主端粒中，从而确保病毒基因组在潜伏期和肿瘤发生期间的有效维护。在这项研究中，我们研究了 TMR 在体外和体内 HVT 基因组整合、潜伏期和重新激活中的作用。此外，我们还检查了羽毛毛囊的 HVT 感染。我们生成了一种缺乏两种 TMR (vΔTMR) 的 HVT 突变体，可以在细胞培养物中有效复制。我们可以证明野生型 HVT 整合在 T 细胞中含有端粒的染色体末端，而在没有 TMR 的情况下整合会受到严重损害。为了评估 TMR 在体内的作用，我们用 HVT 或 vΔTMR 感染一天大的鸡。血液中的 vΔTMR 负载显着减少，几乎没有任何病毒被输送到病毒通常脱落的羽毛毛囊上皮。引人注目的是，在没有 TMR 的情况下，病毒在脾脏中的潜伏期和重新激活受到严重损害，这表明 TMR 对于 HVT 潜伏期和重新激活的建立至关重要。我们的研究结果表明，TMR 有助于 HVT 基因组整合到宿主染色体中，从而确保病毒在宿主中有效持续存在、重新激活以及将病毒运输到皮肤。版权所有：© 2024 Denesvre 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

实体瘤通常表现出染色体拷贝数变异，这通常是由有丝分裂中的染色体不稳定性（CIN）引起的。由此产生的非整倍性可以推动进化，并与各种癌症类型的不良预后以及黑色素瘤中对 T 细胞检查点阻断的不良反应相关。在这种情况下，巨噬细胞和 SIRPα-CD47 检查点尚未得到充分研究。在这里，使用纺锤体组装检查点 MPS1 抑制剂在免疫原性差的 B16F10 小鼠黑色素瘤细胞中诱导 CIN，该抑制剂产生持久的微核和多样化的非整倍性，同时根据标记和短期抗肿瘤研究使巨噬细胞偏向杀肿瘤“M1 样”表型。带有野生型 CD47 水平的 CIN 肿瘤小鼠的死亡情况与对照组类似，但通过对过继转移的骨髓细胞加上抗肿瘤单克隆 IgG 进行 SIRPα 阻断，可以最大限度地延长长期存活率。这些细胞是起始效应细胞，幸存者从头制造抗癌 IgG，不仅促进 CD47 缺失细胞的吞噬作用，还抑制肿瘤生长。 CIN 不会影响 IgG 反应，但将 CIN 与最大巨噬细胞抗癌活性配对可增加持久治疗效果，并具有类似疫苗接种的抗复发反应。© 2023，Hayes 等人。

胆固醇代谢对于多种癌症的进展至关重要，而胆固醇如何影响肺（一种低胆固醇组织）以促进癌症转移及其潜在机制仍不清楚。在这项研究中，我们发现转移性肺腺癌细胞通过内源性胆固醇生物合成获得细胞脱氢胆固醇和胆固醇，而不是通过胆固醇治疗摄取。此外，我们证明外源性胆固醇可作为信号分子通过 GLI2 诱导 FOXA3（脂质代谢的关键转录因子）。随后，ChIP-seq 分析和分子研究表明，FOXA3 转录激活 Hmgcs1（胆固醇生物合成的必需酶），诱导内源性脱氢胆固醇和胆固醇水平，从而导致膜组成变化和细胞迁移。相反，FOXA3 敲低或敲除可阻断小鼠体内的胆固醇生物合成和肺腺癌转移。此外，强效 FOXA3 抑制剂厚朴酚可抑制肺腺癌患者来源的类器官 (PDO) 中的转移基因程序。总而言之，我们的研究结果揭示了独特的胆固醇代谢和 FOXA3 对肺腺癌转移的贡献。版权所有：© 2024 Wang 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

APOBEC 诱导的突变发生在 50% 已测序的人类肿瘤中，其中 APOBEC3A (A3A) 是乳腺癌细胞突变的主要贡献者。导致乳腺癌中 A3A 激活和突变的机制仍不清楚。在这里，我们描述了影响乳腺癌细胞中基础 A3A mRNA 转录水平的因素。我们发现基础 A3A mRNA 与 A3A 蛋白水平相关，并预测一组乳腺癌细胞系中 APOBEC 特征突变的数量，表明基础转录增加可能是导致乳腺癌突变的一种机制。我们还表明，ERBB2 表达的改变可以驱动 A3A mRNA 水平，这表明富含 Her2 的乳腺癌中 APOBEC 突变特征的富集可能部分是由于 A3A 转录升高所致。原发性乳腺癌转录物的分层聚类确定 A3A mRNA 与在病毒限制和干扰素反应中发挥作用的其他基因共表达。然而，通过抑制剂或 shRNA 减少乳腺癌细胞系中的 STAT 信号传导对 A3A 丰度的影响很小。对原发性肿瘤的单细胞 RNA-seq 分析表明，A3A mRNA 在肿瘤内的浸润性免疫细胞中最高，表明原发性肿瘤中 A3A 与 STAT 信号传导的相关性可能是由于较高的免疫浸润造成的，并不反映 STAT 信号控制A3A 在乳腺癌细胞中的表达。对多个乳腺癌细胞系中 ATAC-seq 数据的分析确定了 APOBEC3A 启动子区域中两个可以促进 A3A 转录的转录因子位点。我们确定 Rel-A 和 Bach1 在这些峰中具有结合位点，可提高基础 A3A 表达。我们的研究结果强调了乳腺癌细胞中 A3A 的一组复杂且可变的转录激活剂。版权所有：© 2024 Dennis 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。