1 型神经纤维瘤病 (NF1) 是一种遗传性常染色体显性遗传性疾病，主要影响儿童和青少年，其特征为多系统临床表现。神经纤维蛋白（由 Nf1 肿瘤抑制基因编码的蛋白质）的突变会导致 RAS/MAPK 通路失调，导致细胞生长和迁移失控。神经纤维蛋白在多种细胞谱系中高度表达，包括黑素细胞、神经胶质细胞、神经元和施万细胞。患有 NF1 的个体具有中枢神经系统肿瘤的遗传倾向，特别是影响视觉通路的神经胶质瘤，称为视通路神经胶质瘤 (OPG)。虽然 OPG 通常无症状且良性，但它们可能会导致某些患者出现视力障碍。本综述深入了解 NF1 的谱系和视觉结果、当前的诊断技术和治疗干预措施，并探讨 NF1-OPGS 对视觉异常的影响。我们重点关注临床前动物模型的最新进展，以阐明 NF1 病理学和针对 NF1-OPG 的治疗的潜在机制。总体而言，我们的综述强调了 NF1 疾病中视网膜神经节细胞功能障碍和变性的参与，以及需要进一步研究以转化科学实验室发现以改善患者预后。

环状 RNA (circRNA) 的异常表达通常与结直肠癌 (CRC) 有关。在这里，我们确定 circZFR 是一种有前途的 CRC 诊断和预后生物标志物。 CircZFR 在 CRC 组织和血清外泌体中表达上调，其水平与癌症发病率、晚期阶段和转移有关。在体外和体内环境中，circZFR 促进了 CRC 的生长和扩散，同时抑制了细胞凋亡。 circZFR过表达的外泌体促进共培养的CRC细胞的增殖和迁移。从机制上讲，CRC 细胞中的上皮剪接调节蛋白 1 (ESRP1) 可能会增强 circZFR 的产生。 BCL2 相关转录因子 1 (BCLAF1) 与 circZFR 结合，从而阻止其泛素化降解。此外，circZFR 吸收 miR-3127-5p 来增强 rhotekin 2 (RTKN2) 的表达。我们的 TCP1-CD-QDs 纳米载体能够携带并递送 circZFR siRNA (si-circZFR) 至 CRC 组织和细胞的脉管系统，从而抑制患者来源的异种移植 (PDX) 模型中肿瘤的生长。综上所述，我们的结果表明，circZFR 是一种致癌 circRNA，它以 BCLAF1 和 miR-3127-5p 依赖性方式促进 CRC 的发展和传播。 CircZFR 是一种可能的用于诊断的血清活检标志物，也是进一步治疗 CRC 的理想靶标。© 2024。中国科学出版社。

基于预测模型的风险分层在预防和管理慢性病方面变得越来越重要。然而，由于成本和时间的限制，并非每个人群都有资源来收集大量人员的足够详细的个人信息来开发风险预测模型。更实用的方法是使用现有研究开发的预测模型，并用目标人群的相关汇总信息对其进行校准。许多现有研究都是在基于人群的病例对照设计下进行的。盖尔等人。 (J Natl Cancer Inst 81:1879-1886, 1989)建议将从病例对照数据获得的比值比估计值与目标人群的疾病发病率相结合，以获得基线风险函数，从而获得发生疾病的纯粹风险。然而，该方法要求病例对照研究中病例的危险因素分布与目标人群相同，如果违反这一点，可能会产生有偏差的风险估计。在本文中，我们提出了两种新颖的加权估计方程方法，通过利用（一些）风险因素的汇总信息以及目标人群的无病概率来校准基线风险。我们建立了所提出的估计量的一致性和渐近正态性。广泛的模拟研究和结直肠癌研究的应用表明，所提出的估计器在有限样本中减少偏差方面表现良好。© 2024。作者获得 Springer Science Business Media, LLC（Springer Nature 的一部分）的独家许可。

胰腺导管腺癌（PDAC）由于其复杂的生物学和侵袭行为，仍然是一种具有挑战性的疾病，迫切需要有效的治疗策略。为了评估治疗反应，需要基于 PDAC 类器官的临床前模型与准确的实时监测相结合。我们建立了稳定的实时成像类器官/外周血单核细胞 (PBMC) 共培养物，并引入了 OrganoIDNet，一种深度学习网络基于算法，​​能够分析通过活细胞成像获得的小鼠和人类患者来源的 PDAC 类器官的明场图像。我们研究了在有或没有 HLA 匹配 PBMC 的情况下随时间培养的 PDAC 类器官和 PD-L1 抑制剂 Atezolizumab 对化疗吉西他滨的反应。使用 OrganoIDNet 获得的结果通过终点增殖测定 CellTiter-Glo 进行了验证。活细胞成像与 OrganoIDNet 相结合，可以准确地检测类器官随时间推移对吉西他滨的尺寸特异性药物反应，表明较大的类器官更容易产生细胞毒性作用。这种方法还可以区分健康和不健康状态，并测量类器官对治疗反应的偏心率。此外，基于新型类器官/PBMC 三明治共培养物的成像能够对类器官对 Atezolizumab 的反应进行纵向分析，表明添加 Atezolizumab 后，PBMC 以类器官个体方式杀灭肿瘤的效力增强。优化的 PDAC 类器官成像分析OrganoIDNet 代表了一个能够准确检测类器官对标准 PDAC 化疗随时间的反应的平台。此外，类器官/免疫细胞共培养可以监测类器官对免疫治疗的反应，为与 PBMC 共培养环境中的治疗行为提供动态洞察。该设置有望实时评估个体患者来源的 PDAC 类器官的免疫治疗效果。© 2024。作者。

60% 的甲状腺髓样癌 (MTC) 病例涉及 RET 突变。与之前的多激酶治疗相比，RET 选择性酪氨酸激酶抑制剂 selpercatinib 具有前所未有的疗效。朗格汉斯细胞组织细胞增多症 (LCH) 是一种克隆性组织细胞肿瘤，通常由体细胞 BRAF 突变驱动，导致 MAPK 信号传导失调。我们描述了一名 22 岁女性，其 MTC 转移至区域淋巴结、肺和肝。肿瘤组织含有体细胞致病性 RET 变异 p.(M918T)，并开始使用 selpercatinib。她经历了持续的临床、生化和放射学反应。两年后，她出现了快速进展的肺尖结节，需要进行活检。组织病理学证明 LCH 具有罕见的 BRAF 变异 p.(V600_K601>D)。吸入皮质类固醇后肺结节得到改善。我们假设 RET 阻断产生的选择性压力可能激活了下游体细胞 BRAF 突变，导致肺 LCH。我们建议在接受选择性 RET 抑制的患者中，继续警惕由下游 MAPK 信号失调引起的肿瘤。具有 RET 改变的 MTC 的患者可以通过选择性 RET 阻断（selpercatinib）经历疾病快速改善和持续的疾病稳定性。 LCH是一种由MAPK激活驱动的克隆性肿瘤，其最常见的机制是BRAF突变。 MTC 和肺 LCH 都是由 MAPK 信号通路激活失调驱动的。我们假设 RET 特异性抑制剂 selpercatinib 可能导致休眠 LCH 继发于选择压力和克隆增殖的激活。

与仅片段化（Frag，也称为机械 IVA）相比，化学体外激活（cIVA）方案对体外人卵巢组织中的基因表达、卵泡激活和生长有何影响？尽管组织学评估显示 cIVA 显着增加与 Frag 相比，两种方案都刺激了培养组织中广泛且几乎相同的转录组变化，包括能量代谢和炎症反应的显着变化。基于磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 的 cIVA 的治疗卵巢组织中的磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 途径随后进行自体移植已被用于难治性卵巢早衰 (POI) 患者，并导致活产。然而，已经显示出与单纯组织碎片相当的效果，质疑可能激活致癌反应的化学刺激的附加值。从同意接受选择性剖腹产（剖腹产）的妇女中获得了 59 个卵巢皮质活检组织。将样品破碎用于培养研究。在培养的前 24 小时内，一半片段暴露于 bpV (HOpic) 740Y-P（Frag cIVA 组），而另一半仅用培养基培养（Frag 组）。随后，两组均仅用培养基再培养6天。在不同时间点收集组织和培养基样本进行组织学、转录组学、类固醇激素和细胞因子/趋化因子分析。通过在7天培养之前和之后对用苏木精和伊红染色的连续切片进行计数和评分来评估对卵泡的影响。通过超高效液相色谱串联质谱法在不同时间点对类固醇进行定量来评估卵泡功能。通过多重测定来测量细胞因子和趋化因子。最初 24 小时培养后，通过对组织进行 RNA 测序 (RNA-seq) 来测量转录组效应。通过定量PCR和免疫荧光在培养的卵巢组织以及KGN细胞（人卵巢颗粒样肿瘤细胞系）培养实验中验证选定的差异表达基因（DEG）。与Frag组相比，Frag cIVA组表现出显着的差异表达基因（DEG）。更高的卵泡存活率、更多的次级卵泡数量以及更大的卵泡尺寸。此外，与 Frag 相比，Frag cIVA 组的组织产生的脱氢表雄酮较少。细胞因子测量显示两组在培养开始时均出现强烈的炎症反应。 RNA-seq 数据显示 Frag cIVA 和 Frag 组之间存在适度差异，使用宽松的错误发现率 (FDR) <0.1 截止值仅识别出 164 个 DEG。除了预期的 PI3K 蛋白激酶 B (Akt) 通路外，cIVA 还调节与缺氧、细胞因子和炎症相关的通路。与新鲜收集的卵巢组织相比，Frag cIVA 和 Frag 组的基因表达总体上均受到显着影响，分别鉴定出总共 3119 个和 2900 个 DEG（FDR < 0.001）。两组中最富集的基因集包括已知调节卵泡生长的几种途径，例如哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR)C1 信号传导。与新鲜组织相比，两组中类固醇生成酶和经典颗粒细胞标记物的编码基因表达也观察到显着变化。有趣的是，我们发现 Frag 和 Frag cIVA 组中与糖酵解及其上游调节因子相关的基因显着上调，并且 cIVA 治疗进一步增强了这些变化。细胞培养实验证实糖酵解相关基因是 cIVA 药物的直接靶点。总之，cIVA 促进卵泡生长，正如预期的那样，但其机制可能比单独使用 PI3K-Akt-mTOR 更复杂，并且培养期后对卵泡功能和质量的影响仍然是一个悬而未决的问题。数据存放在GEO 数据库，登录号 GSE234765。测序分析的代码可以在 https://github.com/tialiv/IVA_project 中找到。与已发布的 IVA 方案类似，我们研究的第一步是在体外培养模型中进行的，其中卵巢组织与卵巢组织分离。下丘脑-垂体-卵巢轴的调节。需要进一步的体内实验，例如在异种移植模型中，以探索所发现的效应的长期影响。从剖腹产患者身上收集的组织可能无法与 POI 患者的组织相比较。破碎和短时间（24 小时）体外培养对卵巢组织基因表达的总体影响远远超过 cIVA 的影响。然而，cIVA 刺激了卵泡生长，这可能表明对批量 RNA-seq 中可能被稀释的特定细胞群有影响。尽管如此，我们使用细胞培养模型证实了 cIVA 对糖酵解的影响，表明对 PI3K 途径以外的细胞信号传导的影响。破碎和培养后炎症和糖酵解的深刻变化可能导致卵巢组织培养中卵泡的活化和损失，以及临床应用，例如通过卵巢组织自体移植保留生育能力。这项研究由欧洲研究资助Union's Horizo​​n 2020 研究与创新计划（项目 ERIN No. 952516、FREIA No. 825100）、瑞典研究理事会 VR (2020-02132)、卡罗林斯卡学院 StratRegen 资助、KI-中国留学基金委 (CSC) 项目和自然科学基金会湖南省（2022JJ40782）。国际伊比利亚纳米技术实验室研究由欧盟 H2020 项目 Sinfonia (857253) 和 SbDToolBox (NORTE-01-0145-FEDER-000047) 资助，并得到北葡萄牙区域运营计划 (NORTE 2020) 的支持，根据《葡萄牙 2020 年合作伙伴协议》，通过欧洲区域发展基金。未声明任何竞争利益。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表欧洲人类生殖和胚胎学学会出版。

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是口腔癌最常见的亚型。在早期阶段检测口腔潜在恶性疾病 (OPMD) 对于防止其发展为 OSCC 至关重要。导致口腔鳞状细胞癌的主要因素之一是吸烟，这会导致细胞因子的产生增加。在这些细胞因子中，白细胞介素 6 (IL-6) 是一种参与炎症的免疫分子，可能作为评估 OPMD 和 OSCC 进展的有价值的指标。本研究的目的是评估两种血清中 IL6 的水平。使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 技术对唾液和唾液进行检测，并确定这些测量结果对口腔白斑和 OSCC 患者的预后价值。该研究涉及 45 名参与者，他们被分为三组：OSCC (15)、白斑 (15) 15），以及由健康个体组成的对照组（15）。从所有三组中的每个人收集唾液和血清样本，并使用 ELISA 方法进行分析。随后，对收集的数据进行统计分析进行评估。与白斑患者和健康对照组相比，口腔鳞癌患者唾液和血清中IL-6的水平均升高，且差异有统计学意义。 ROC（受试者工作特征）曲线分析表明，唾液IL-6是比血清IL-6更有效的检测OSCC进展的指标。随着 OSCC 和白斑病例组织学分化程度的增加，唾液 IL-6 水平也相应升高。唾液和血清 IL-6 水平都有可能作为口腔白斑和 OSCC 有价值的预后生物标志物，这表明IL-6 可能参与这些病症的发生和进展。与血清 IL-6 相比，唾液 IL-6 是一种优越的预后标志物，因为它具有非侵入性，这使其成为大规模筛查的有用工具。版权所有 © 2024，Oshin 等人。

该研究的目的是通过评估银屑病患者唾液分泌和唾液细胞因子生物标志物来阐明银屑病对唾液腺的影响。这项研究招募了 120 名受试者，其中包括 60 名临床诊断为活动性银屑病的患者和 60 名年龄和性别与银屑病受试者相匹配的健康对照者。采用吐痰法采集所有受试者未受刺激的全唾液，检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2）、IL-10的水平。 IL-10）通过酶联免疫吸附测定（BT实验室，上海，中国）测定。牛皮癣患者的唾液分泌量比健康对照者显着减少。与唾液分泌不足的银屑病患者唾液中促炎细胞因子（TNF-α、IFN-γ和IL-2）浓度显着升高，而抗炎细胞因子（IL-10）水平显着降低健康的受试者。我们的结果表明唾液流量与疾病严重程度呈显着负相关。在我们的研究中，测试细胞因子的唾液水平与唾液流速之间没有显着相关性。该研究的结果反映了银屑病患者唾液腺炎症导致唾液流量减少。唾液腺组织中促炎细胞因子浓度增加和抗炎细胞因子水平降低导致的炎症反应可能在影响银屑病患者唾液分泌方面发挥作用。银屑病患者未经刺激的唾液分泌随着疾病的严重程度和持续时间而减少。© 2024 International Union of Biochemistry and Molecular Biology, Inc.

在过去的十年中，免疫疗法的开发激增，以增强免疫系统消除肿瘤细胞的能力。称为 T 细胞接合器 (TCE) 的双特异性抗体在这一追求中提出了一种有吸引力的策略。 TCE 旨在将细胞毒性 T 细胞引导至肿瘤细胞，从而诱导强烈激活和随后的肿瘤细胞裂解。在这项研究中，我们研究了不同 TCE 对传统 α-β (αβ) T 细胞和非常规 γ δ (γδ) T 细胞的活性。 TCE 是使用针对肿瘤相关抗原 CEACAM5 (CEA) 的骆驼单域抗体 (VHH) 以及 T 细胞受体链或 CD3 域构建的。我们发现，当用 CD3xCEA TCE 刺激时，Vγ9Vδ2 T 细胞比 αβ T 细胞表现出更强的体外抗肿瘤活性。此外，将新鲜人外周 T 细胞的激活限制为 Vγ9Vδ2 T 细胞会限制促肿瘤因子和促炎细胞因子的产生，这些因子通常与患者的毒性相关。总而言之，我们的研究结果提供了进一步的见解，表明 γδ T 细胞特异性 TCE 有望成为改善抗肿瘤免疫疗法的特异性、有效且潜在安全的分子。© 2024 作者。 《欧洲免疫学杂志》由 Wiley‐VCH GmbH 出版。

间变性淋巴瘤激酶（ALK、CD247）是基于抗体的治疗的潜在靶点。然而，目前还没有针对 ALK 的抗体疗法进入临床试验，因此需要开发具有独特治疗优点的新型抗体。与全长抗体相比，单域抗体 (sdAb) 具有治疗优势，包括更深的肿瘤渗透、经济高效的生产以及从正常组织中快速清除。在这项研究中，我们从内部噬菌体库中鉴定了人免疫球蛋白重链可变结构域（VH 结构域）（VH20）。 VH20 表现出良好的可开发性和高特异性，与约 6000 种人膜蛋白没有脱靶结合。 VH20 有效结合 ALK 富含甘氨酸的区域，EC50 为 0.4 nM，KD 为 6.54 nM。基于 VH20 的双特异性 T 细胞接合器 (TCE) 和嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR T) 都以 ALK 依赖性方式对表达 ALK 的肿瘤细胞表现出有效的细胞溶解活性。与 ALK 阳性细胞孵育后，VH20 CAR T 特异性分泌促炎细胞因子，包括 IL-2、TNFα 和 IFNγ。据我们所知，这是第一个报道的针对 ALK 的人类单域抗体。我们的体外表征数据表明，VH20 可能是一种有前途的 ALK 靶向 sdAb，在表达 ALK 的肿瘤中具有潜在应用，包括神经母细胞瘤 (NBL) 和非小细胞肺癌。