自噬是降低肿瘤光疗（包括PTT和PDT）疗效的重要因素。精准调控肿瘤细胞自噬是提高PTT/PDT抗肿瘤效率的新策略。该项目旨在构建一种肿瘤激活的自噬调节因子，以有效阻断PTT/PDT诱导的自噬，实现对肿瘤光疗的协同增敏。为了实现这一目标，我们首先合成了转铁蛋白（Tf）仿生矿化纳米碲（Tf-Te）作为光敏剂，然后利用二硫键重建技术诱导Tf-Te自组装。同时负载自噬抑制剂羟氯喹（HCQ）和Tf携带的铁离子，制备肿瘤响应性药物储库Tf-Te/HCQ。 Tf-Te/HCQ通过“自我引导系统”进入乳腺癌细胞后，在近红外激光照射下可产生高热和ROS，有效诱导PTT/PDT效应。同时，二硫键在 GSH 的作用下断裂，纳米颗粒分解并在固定点释放出 Fe2 和 HCQ。它们同时诱导溶酶体碱化和渗透压升高，有效抑制自噬，协同增强光疗的治疗效果。体内抗肿瘤结果证明，Tf-Te/HCQ对4T1荷瘤小鼠的抑瘤率高达88.6%。这种多功能药物输送系统可能为更精确、更有效的肿瘤光疗提供新的替代方案。© 2024 作者。

Cuprotosis在肺转移治疗中显示出巨大的应用前景。然而，糖酵解、铜外流机制和肺部药物积累不足严重限制了铜凋亡的功效。在此，构建了一种可吸入的聚（2-（N-氧化物-N,N-二乙基氨基）乙基甲基丙烯酸酯）（OPDEA）包被的铜基金属有机框架，封装了丙酮酸脱氢酶激酶1 siRNA（siPDK），用于介导铜凋亡，随后促进肺转移的免疫疗法，即OMP。吸入后，OMP 显示出高效的肺部积聚和长期保留，这归因于 OPDEA 介导的肺粘膜渗透。在肿瘤细胞内，OMP在酸性条件下降解释放出Cu2+，Cu2+在谷胱甘肽（GSH）的调节下被还原为有毒的Cu，诱导铜凋亡。同时，OMP释放的siPDK抑制细胞内糖酵解和5'-三磷酸腺苷（ATP）的产生，然后阻断Cu流出蛋白ATP7B，从而使肿瘤细胞对OMP介导的铜凋亡更加敏感。此外，OMP 介导的铜凋亡会触发免疫原性细胞死亡 (ICD)，从而促进树突状细胞 (DC) 成熟和 CD8 T 细胞浸润。值得注意的是，OMP 诱导的铜凋亡上调膜相关程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的表达并诱导可溶性 PD-L1 分泌，从而与抗 PD-L1 抗体 (aPD-L1) 协同作用以重新编程免疫抑制肿瘤微环境，最终提高免疫治疗效果。总体而言，OMP 可以作为一种高效的可吸入纳米平台，通过诱导铜凋亡并与 aPD-L1 结合，提供更好的抗肺转移功效。© 2024 作者。

Mornaphthoate E (MPE) 是从著名中药巴戟天根中分离出来的异戊二烯化萘甲酸甲酯，对多种人类肿瘤细胞系具有显着的细胞毒性。本项目通过七步实现了(±)-MPE的首次全合成，总收率为5.6%。然后，首先在两种乳腺癌细胞中评估 MPE 的两种对映体的体外抗肿瘤活性，其中左旋异构体的效力稍好一些。通过在原位自体移植小鼠模型中应用外消旋体，进一步验证了体内抗肿瘤作用。值得注意的是，MPE 在体外和体内均表现出有前景的抗转移活性，并且在治疗剂量下对小鼠没有表现出明显的毒性。机理研究表明，MPE 作为微管蛋白聚合稳定剂，通过调节 PI3K/Akt 信号传导扰乱微管的动态平衡。总之，我们的工作为下一代微管蛋白靶向化疗的未来设计和开发提供了新的化学模板。© 2024 作者。

免疫原性死亡肿瘤细胞作为癌症疫苗来激活针对原发性和转移性肿瘤的全身免疫具有广阔的前景。特别是，X射线诱导的死亡肿瘤细胞富含高度免疫原性的肿瘤相关抗原和自身生成的双链DNA作为有效的佐剂。然而，我们发现X射线诱导过程会导致癌症疫苗中磷脂酰丝氨酸过量暴露，磷脂酰丝氨酸可以与巨噬细胞上的MerTK受体特异性结合，充当“检查点”，促进肿瘤微环境中的免疫沉默。因此，我们开发了一种新策略，将 X 射线诱导的癌症疫苗与 UNC2250（一种巨噬细胞 MerTK“检查点抑制剂”）相结合，用于治疗结肠癌的腹膜癌病。通过将UNC2250纳入治疗方案，巨噬细胞的免疫抑制胞吞作用（依赖于MerTK定向识别疫苗上的磷脂酰丝氨酸）被有效阻断。因此，免疫分析表明，这种组合策略促进了树突状细胞的成熟和巨噬细胞的 M1 样复极化，从而同时引发强大的适应性和先天免疫。这种利用 X 射线诱导疫苗与检查点抑制剂相结合的创新方法可能为开发针对结肠癌的有效癌症疫苗和免疫疗法提供有价值的见解。© 2024 作者。

RAS 突变发生在全球约 30% 的肿瘤中，并且由于治疗有限，预后较差。 KRAS G12C 共价靶向近年来取得了巨大成功，但针对非 G12C KRAS 突变的肿瘤仍缺乏有效的治疗方法。一种非常有前途的方法是针对 RAS 下游的 MAPK 通路，特别关注 RAF 激酶。第一代 RAF 抑制剂已被授权治疗 BRAF 突变肿瘤十多年。然而，由于主要由 RAF 二聚化引起的矛盾的 ERK 激活，不建议将它们用于 RAS 突变的肿瘤。为了解决 RAF 二聚化问题，II 型 RAF 抑制剂已成为主要候选药物。最近的临床研究表明这些药物对 RAS 突变肿瘤具有初步疗效。令人鼓舞的是，II 型 RAF 抑制剂与 MEK 或 ERK 抑制剂联合治疗 RAS 突变肿瘤已显示出令人印象深刻的疗效。本综述旨在阐明 RAF 二聚化在细胞信号传导和 RAS 突变肿瘤治疗耐药中的重要性，以及解决 RAS 突变肿瘤中 RAF 二聚化问题的治疗方法的最新进展。© 2024 作者。

与正常组织相比，腺苷 (Ado) 在肿瘤微环境 (TME) 中显着升高。它与腺苷受体（AdoR）结合，抑制肿瘤抗原呈递和免疫细胞激活，从而抑制肿瘤适应性免疫。 Ado 下调主要组织相容性复合体 II (MHC II) 以及树突状细胞 (DC) 和巨噬细胞上的共刺激因子，从而抑制抗原呈递。它通过破坏 T 细胞受体 (TCR) 结合和信号转导来抑制抗肿瘤细胞因子的分泌和 T 细胞活化。 Ado 还抑制趋化因子分泌和 KCa3.1 通道活性，阻止效应 T 细胞运输和浸润到肿瘤部位。此外，Ado 通过促进免疫抑制细胞因子的分泌、上调免疫检查点蛋白和增强免疫抑制细胞活性来减少 T 细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。减少TME中Ado的产生可以显着增强抗肿瘤免疫反应并提高其他免疫疗法的疗效。针对 Ado 生成或 AdoR 的抑制剂的临床前和临床开发正在进行中。因此，本文将总结分析Ado对肿瘤适应性免疫的抑制作用和分子机制，并概述靶向Ado通路在抗肿瘤免疫反应中的最新进展。© 2024 The Authors.

化疗可以诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（ICD），为癌症治疗提供了新的可能性。然而，由于肿瘤微环境（TME）的抑制性质，产生的免疫反应的效率不足。在这里，我们开发了一种 pH/活性氧 (ROS) 双重响应系统来增强黑色素瘤的化学免疫治疗。该系统通过苯基硼酸（PBA）与唾液酸（SA）的特异性结合在肿瘤中有效积累。在肿瘤微环境（TME）的刺激下，纳米颗粒（NP）迅速膨胀并释放槲皮素（QUE）和阿霉素（DOX）。体外和体内结果一致表明，纳米粒子提高了抗肿瘤功效并延长了小鼠的生存期，显着增强了联合用药的效果。我们的研究表明 DOX 是一种 ICD 诱导剂，可刺激免疫反应并促进树突状细胞 (DC) 的成熟。此外，QUE 通过抑制环氧合酶 2 (COX2)-前列腺素 E2 (PGE2) 轴充当 TME 调节剂，影响多种免疫细胞，包括增加细胞毒性 T 细胞 (CLT) 浸润、促进 M1 巨噬细胞极化和减少调节性 T细胞（Treg）浸润。该组合通过重塑免疫抑制微环境，协同促进化学免疫疗法的疗效。这项工作提出了一种提高化疗药物抗肿瘤效率的有前景的策略。© 2024 作者。

骨肉瘤是一种常见的原发性恶性骨肿瘤，通常伴有肺转移，严重影响患者的生存率。细胞外囊泡，特别是外泌体，在骨肉瘤相关肺部病变的形成和进展中发挥着关键作用。然而，原发性骨肉瘤和外泌体介导的肺部病变之间的联系仍然不清楚，肺转移灶对骨肉瘤进展的潜在影响很大程度上未知。这项研究揭示了一种创新机制，源自骨肉瘤肺转移部位的外泌体将 miR-194/215 簇转运至原发肿瘤部位。这种转运通过下调肉豆蔻酰化富含丙氨酸的 C 激酶底物 (MARCKS) 表达来增强肺转移能力。针对这一现象，在本研究中，我们采用阳离子牛血清白蛋白（CBSA）通过与 antagomir-miR-194/215 的静电相互作用形成纳米颗粒（CBSA-anta-194/215）。这些纳米粒子被加载到针对骨肉瘤肺转移部位的核酸耗尽的外泌体膜囊泡（anta-194/215@Exo）中。使用生物工程外泌体模拟物（anta-194/215@Exo）进行干预不仅可以阻止骨肉瘤的进展，还可以显着延长荷瘤小鼠的寿命。这些发现表明，肺转移灶衍生的外泌体通过转移靶向MARCKS的miR-194/215簇来启动原发性骨肉瘤肺转移，使miR-194/215簇成为抑制骨肉瘤肺转移患者进展的有前景的治疗靶点。 © 2024 作者。

多组学数据，即基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学，从多层次、多视角表征细胞复杂信号系统，并提供复杂细胞信号通路的整体视图。然而，整合和解释多组学数据仍然具有挑战性。图神经网络（GNN）人工智能模型已被广泛用于分析图结构数据集，并且非常适合综合多组学数据分析，因为它们可以自然地将多组学数据集成和表示为具有生物学意义的多级信号图并解释按节点和边缘排序分析的多组学数据，用于信号流/级联推理。然而，对于图 AI 模型开发人员来说，预先分析多组学数据并将其转换为单个样本的图结构数据，然后将其直接输入到图 AI 模型中并非易事。为了解决这一挑战，我们开发了 mosGraphGen（多组学信号图生成器），这是一种新颖的计算工具，通过将多组学数据映射到具有生物学意义的多级背景信号网络来生成单个样本的多组学信号图。借助 mosGraphGen，AI 模型开发人员可以使用这些 mos-graph 直接应用和评估他们的模型。我们使用癌症和阿尔茨海默病 (AD) 样本的多组学数据集评估了 mosGraphGen。 mosGraphGen 的代码是开源的，可通过 GitHub 公开获取：https://github.com/Multi-OmicGraphBuilder/mosGraphGen。

原发性乳腺神经内分泌肿瘤（Br-NEN）很少见。近年来，该分类不断更新，使得对已发布数据的解释变得具有挑战性。目前尚不清楚神经内分泌分化是否与较差的预后相关以及应采用哪些治疗方法。对 2009 年至 2022 年在克拉科夫玛丽亚·斯克洛多夫斯卡·居里国家肿瘤研究所分院接受治疗的乳腺癌患者的数据库进行了探索，以寻找 Br- NEN。收集并分析患者的医学和病理数据。我们纳入了 22 名在诊断时患有 Br-NEN 且无转移的女性患者。中位年龄为64岁（范围：28-88），其中18例激素受体阳性，全部为HER-2阴性，中位Ki67为27%（10-100%）。诊断时的中位肿瘤大小为29.5mm（7-75mm），9名患者为N阳性。 5 例存在 DCIS。只有 1 例嗜铬粒蛋白和突触素染色呈阴性，但 4 例数据缺失。 9 名患者接受了辅助化疗，主要以蒽环类和紫杉类药物为主，16 名患者接受了辅助激素治疗，15 名患者接受了术后放疗。所有患者均接受了根治性手术，但其中两名患者接受了次优肿瘤切除术。一名患者局部复发，三名患者发生转移，均累及肺部，但这些患者仍然活着。中位随访时间为 96 个月 (8-153)。 2例患者死亡，随访时间>4年未复发。我们的结果与收集 Br-NEN 临床数据的 12 个病例系列进行了比较，患者人数中位数为 10.5（范围：3-142）。Br-NEN 代表一组异质疾病，缺乏前瞻性研究或临床试验的数据。目前尚无针对 Br-NEN 的既定治疗标准。我们的患者队列表现出良好的预后，这可能归因于与其他报道的病例系列相比较低的肿瘤分期和 Ki67 指数。我们建议根治性手术和术后放疗的实施类似于无特殊类型乳腺癌的标准治疗。 ESMO 也提倡在全身治疗中采用这种方法，但我们建议考虑对具有高 Ki67 的低分化 Br-NEN 患者进行铂类化疗。版权所有 © 2024 Püsküllüoğlu、Grela-Wojewoda、Ambicka、Pacholczak-Madej、Pietruszka、Mucha-Małecka 、Rudzińska、Ziobro、Ryś 和 Mituś。