确定结直肠癌 (CRC) 中自然杀伤 (NK) 细胞的靶标对于优化 NK 细胞介导的免疫疗法的临床应用至关重要。错配修复缺陷 (dMMR) 与高免疫细胞浸润和 MHC I 类缺陷相关。 dMMR CRC 对 NK 细胞治疗是否有反应仍不清楚。MLH1、DR4 和 DR5 敲除细胞系是使用 CRISPR-Cas9 系统建立的。 NK92-MI或从BABL/C小鼠中分离的NK细胞被用作针对肿瘤细胞的效应细胞。通过细胞因子分析评估结直肠癌细胞的炎症细胞因子分泌。 NK 细胞缺陷/熟练的动物模型用于验证 NK 细胞的敏感性。我们观察到 dMMR CRC 细胞比错配修复熟练 (pMMR) CRC 细胞对 NK 细胞介导的细胞毒性更敏感。在 dMMR CRC 中，死亡受体 (DR)4/5 上调并介导对 NK 细胞介导的细胞毒性的敏感性。 DR4/5 介导的白细胞介素 -12 分泌维持 dMMR CRC 中 NK 细胞的活力。 NK 细胞耗竭诱导 dMMR CRC 肿瘤生长，NK 细胞转移通过体内 DR4/5 表达抑制 dMMR CRC 的肺转移。 TP53 上调 dMMR CRC 中 DR4/DR5 的表达。dMMR 与 CRC 中 NK 细胞介导的细胞毒性敏感性增加相关。 DR4/DR5 使 dMMR CRC 对 NK 细胞介导的细胞毒性敏感。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

脑肿瘤的术前诊断对于治疗计划很重要，因为它有助于肿瘤的预后。近几年来，人工智能和机器学习领域的发展为医学领域做出了巨大贡献，特别是通过放射图像和磁共振图像对脑肿瘤的分级进行诊断。由于医学图像中肿瘤描述符的复杂性，评估神经胶质瘤的准确分级对医生来说是一个重大挑战。我们通过将新的 MRI 特征与集成学习方法相结合，提出了一种新的神经胶质瘤分级分类系统，称为基于自适应功率均值组合器的集成学习 (EL-APMC)。我们评估并比较 EL-APMC 算法与代表最先进机器学习算法的 21 个分类器模型的性能。结果表明，EL-APMC 算法在名为 BRATS2015 的 MRI 脑肿瘤数据集上实现了分类准确率 (88.73%) 和 F1 分数 (93.12%) 方面的最佳性能。此外，我们还表明，22 个分类器模型之间的分类结果差异具有统计显着性。我们相信 EL-APMC 算法是小数据集分类的有效方法，这在医学领域很常见。所提出的方法为神经胶质瘤的分类提供了一个有效的系统，具有高可靠性和准确的临床结果。© 2024。作者。

在临床上，肿瘤压迫、外伤、手术损伤和其他类型的损伤均可引起下丘脑损伤，导致各种类型的下丘脑功能障碍。催产素释放受损可导致认知障碍，并影响下丘脑损伤后的预后和长期生活质量。在雄性动物中检测到下丘脑损伤引起的认知功能障碍。测量行为参数以评估下丘脑-垂体柄病变引起的认知功能障碍的特征。收集大脑进行高通量RNA测序和免疫染色，以确定海马区域的病理生理变化，这些变化与相应下丘脑区域损伤后的认知功能高度相关。通过转录组分析，我们证实了下丘脑损伤后催产素神经元的丧失，以及补充催产素后下丘脑诱导的认知功能障碍的逆转。此外，下丘脑损伤后观察到ERK信号通路过度激活和海马区β-淀粉样蛋白沉积，抑制ERK信号通路过度激活后认知功能恢复。我们的研究结果表明，下丘脑损伤后的认知功能障碍可能是由于催产素神经元数量减少导致海马区 ERK 过度磷酸化引起的，进而导致 β-淀粉样蛋白沉积。© 2024。作者。

在寡转移性非小细胞肺癌患者中，全身治疗与原发肿瘤和所有转移部位的局部消融治疗相结合可改善预后。对于患者选择和治疗分配，需要进一步了解寡转移状态的分子特征。在这里，我们对原发性非小细胞肺癌和相应的脑转移进行了基因表征。我们回顾性地鉴定了接受过少转移性非小细胞肺癌和同步（<3个月）或异时（>3个月）脑转移的患者手术切除原发肿瘤和脑转移瘤。使用 Oncomine 焦点分析组通过靶向下一代测序对福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤细胞块进行突变分析。46 个配对样本的测序成功。 31 个原发肿瘤 (67.4%) 和 40 个脑转移瘤 (86.9%) 中存在致癌改变。 31例中，29例（93.5%）在相应的脑转移瘤中保留了原发肿瘤的改变。原发性肿瘤和脑转移瘤中最常见的致癌驱动因素是 KRAS 突变 (n = 21)。在 16 名患者 (34.8%) 中，脑转移灶存在额外的致癌改变。脑转移中存在私人基因改变是较短总生存期的独立预测因素。在寡转移性非小细胞肺癌中，脑转移保留了原发肿瘤的主要基因改变。患者可能会受益于突变 KRAS 的靶向抑制。脑转移中额外的私人基因改变令人沮丧。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表欧洲心胸外科协会出版。

虽然 DNA 机器构建的无酶荧光生物传感器在活体生物样本的成像分析中具有巨大潜力，但它们仍然存在某些缺点。这些问题包括单一界面内信号富集的缺陷、生物递送过程中不受控制的过早激活以及由于游离核酸​​碰撞而导致的反应速率缓慢。在本次贡献中，我们致力于解决上述挑战。首先，构建了单接口集成的多米诺骨牌驱动放大器。在这个概念中，一个特定的目标充当多米诺骨牌启动子（即能源），启动级联链式反应，嫁接到单一界面上。接下来，介绍了 808 nm 近红外 (NIR) 光激发上转换发光诱导光激活生物传感技术。通过用光裂解连接器锁定目标特异性识别片段，上转换的紫外线发射可以以完全受控的方式激活目标结合。此外，通过将核酸碰撞限制在 DNA 线纳米支架的表面内，可以实现快速反应速率，从而导致局部接触浓度显着增强（增加 30.8 倍，同时速率提高 15 倍）。当非编码 microRNA (miRNA-221) 被定位为概念验证验证的模型低丰度目标时，我们的智能 DNA 机器表现出超高的灵敏度（检测限低至 62.65 fM）和良好的检测结果。溶液检测中这种肝脏恶性肿瘤相关生物标志物的特异性。更值得强调的是，该生物传感系统可用于对活体生物样本（从细胞水平到裸鼠体）进行高性能成像分析，从而推动DNA机器在疾病诊断领域的发展.版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 诱导低密度脂蛋白受体 (LDLR) 降解，导致 LDL 胆固醇血浆浓度升高。因此，抑制 PCSK9 和 LDLR 之间的相互作用是治疗高胆固醇血症的理想治疗目标。适体是 RNA 或单链 DNA 序列，可以根据其二级结构识别其目标。适体对结合靶分子表现出高选择性和亲和力。通过指数富集进行配体系统进化 (SELEX) 是一种生物学方法的组合，用于体外筛选大多数适体。由于其独特的优势，适配体自被发现以来就引起了人们的极大兴趣，并在各个领域得到了广泛的应用。适体已越来越多地用于生物传感器的开发，用于敏感检测病原体、分析物、毒素、药物残留和恶性细胞。此外，与单克隆抗体类似，适体可以作为治疗工具。与某些蛋白质疗法不同，适体不会引发抗体反应，并且它们在 2' 位的修饰糖通常会阻止 Toll 样受体介导的先天免疫反应。本综述的重点是基于适体的 PCSK9 靶向以及适体作为生物传感器和治疗剂的应用。© 2024。作者。

HPK1也称为MAP4K1，属于哺乳动物STE20样蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶类别。其生理功能涉及T细胞信号的下调，被视为肿瘤免疫学新的免疫检查点。在这项研究中，我们开始对热门化合物进行研究，重点关注结构优化和 SAR 探索，以确定一类新型 2,4-二氨基嘧啶 HPK1 抑制剂。值得注意的是，化合物14g对HPK1激酶表现出显着的抑制作用（IC50 = 0.15 nM），显着抑制下游接头蛋白SLP76的磷酸化（pSLP76 IC50 = 27.92 nM），并有效刺激T细胞活化标志物IL-的分泌。 2（EC50 = 46.64 nM）。体外微粒体稳定性测定中，化合物 14g 在 T1/2 = 38.2 分钟和 CLint = 36.4 µL·min-1·mg-1 蛋白质的 HLM 中表现出中等稳定性。在体内药代动力学研究中，化合物 14g 表现出较高的血浆暴露量 (AUC0-inf = 644 ng·h·mL-1)、延长的半衰期 (T1/2 = 9.98 h) 和降低的血浆清除率 (CL = 52.3 mL·min) -1·kg-1) 与大鼠单次静脉注射 2 mg/kg 剂量后的参考化合物相比。这些结果表明化合物 14g 成为一种有前途的 HPK1 抑制剂。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

DESTINY-Breast03 是一项针对人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性转移性乳腺癌患者的曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 与曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 的随机、多中心、开放标签 III 期研究。 mBC）之前曾接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗。初步分析显示，与 T-DM1 相比，无进展生存期 (PFS) 有统计学显着改善。在这里，我们报告了基线时患有和不患有脑转移 (BM) 的患者的探索性疗效数据。患者以 1:1 的比例随机分配接受 T-DXd 5.4 mg/kg 或 T-DM1 3.6 mg/kg。临床上不活动/无症状 BM 的患者符合资格。根据修订版 RECIST 1.1 版测量病变。结果包括盲法独立中心审查 (BICR) 的 PFS、客观缓解率 (ORR) 以及根据 BICR 的颅内 ORR。 截至 2021 年 5 月 21 日，43/261 名患者随机分配至 T-DXd，39/263 名患者随机分配至 T-根据研究者评估，DM1 在基线时具有 BM。在具有基线 BM 的患者中，T-DXd 组中 20/43 的患者和 T-DM1 组中 19/39 的患者之前未接受过局部 BM 治疗。对于患有 BM 的患者，T-DXd 的中位 PFS 为 15.0 个月 [95% 置信区间 (CI) 12.5-22.2 个月]，而 T-DM1 为 3.0 个月（95% CI 2.8-5.8 个月）；风险比 (HR) 0.25 (95% CI 0.13-0.45)。对于没有 BM 的患者，T-DXd 未达到中位 PFS（95% CI 22.4 个月 - 不可估计），而 T-DM1 为 7.1 个月（95% CI 5.6-9.7 个月）； HR 0.30（95% CI 0.22-0.40）。对于有和没有 BM 的患者，经确认的全身 ORR 分别为：T-DXd 为 67.4%，T-DM1 为 20.5%；T-DXd 为 82.1%，T-DM1 为 36.6%。 T-DXd 组的颅内 ORR 为 65.7%，而 T-DM1 组为 34.3%。 与 T-DM1 相比，接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗后疾病进展的 HER2 阳性 mBC 患者从 T-DXd 治疗中获得了显着的获益，包括患有以下疾病的患者：基线 BMs.版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

蛋白质的翻译后修饰 (PTM) 可调节蛋白质的结构和功能。单个蛋白质分子可以拥有多个修饰位点，这些修饰位点可以容纳各种 PTM 类型，从而在该蛋白质上产生各种不同的模式或 PTM 组合。不同的 PTM 模式可以产生不同的生物学功能。为了促进对同一蛋白质分子的多个 PTM 的研究，自上而下的质谱 (MS) 已被证明是测量完整蛋白质质量的有用工具，从而甚至可以将远距离位点的 PTM 分配给同一蛋白质我们开发了一个名为 MSModDetector 的 Python 模块，用于研究来自单个离子质谱 (I2MS) 数据的 PTM 模式。 I2MS 是一种完整的蛋白质质谱方法，无需推断电荷态即可生成真实的质谱。该算法首先检测并量化感兴趣蛋白质的质量转移，然后使用线性编程推断潜在的 PTM 模式。该算法根据肿瘤抑制蛋白 p53 的模拟 I2MS 数据和实验 I2MS 数据进行评估。我们证明 MSModDetector 是比较不同条件下蛋白质 PTM 模式景观的有用工具。对 PTM 模式的改进分析将有助于更深入地了解 PTM 调节的细胞过程。源代码可在 https://github.com/marjanfaizi/MSModDetector 上获取。补充数据可在 Bioinformatics online 上获取。© 作者2024 年。牛津大学出版社出版。

癌细胞对 L-蛋氨酸 (L-Met) 上瘾，并且由于过度的转甲基作用（称为霍夫曼效应），对 L-Met 的需求量比正常细胞大得多。通过限制 L-Met 的饮食来针对这一弱点，研究人员已经能够在抑制肿瘤生长和根除癌细胞方面取得有希望的结果。蛋氨酸酶（EC 4.4.1.11；METase）催化 L-Met 转化为 α-酮丁酸、氨和甲硫醇。 METase的使用最初由于其体内稳定性差、免疫原性高以及酶诱导的灭活抗体而受到限制。这些问题可以通过聚乙二醇化、封装在红细胞中以及各种定点诱变来部分解决。当发现 METase 可以有效口服给药时，重大突破出现了。 L-天冬酰胺酶经 FDA 批准用于治疗急性淋巴细胞白血病。由于 L-Met 成瘾是癌症的普遍和基本标志，METase 作为一种治疗方法具有更大的潜力。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。