放射治疗是盆腔腹部肿瘤的常规治疗方法。然而，它会对对辐射非常敏感的小肠和结直肠造成一些损害。放射性肠道损伤（RIII）影响放疗的预后，造成功能丧失的后遗症，对患者的生活质量造成长期损害。獐牙菜苦苷是一种苷，据报道可以预防多种疾病，包括但不限于糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、关节炎、疟疾和腹部溃疡。然而，其对RIII的治疗效果和作用机制尚未确定。我们研究了獐牙菜苦苷是否对 RIII 具有保护作用。在本文中，我们使用辐照器创建辐射损伤的细胞和小鼠模型。预防性服用獐牙菜苦苷可以降低活性氧和超氧阴离子水平，从而减轻辐射引起的细胞损伤。獐牙菜苦苷还可以减弱小鼠的 RIII，其存活时间更长、体重减轻更少以及肠道屏障更完整就证明了这一点。我们还发现，受辐射的小鼠中初级胆汁酸的相对丰度有所增加，FXR 激动剂和獐牙菜苦苷均降低了初级胆汁酸的相对丰度，并且通过 cGAS-STING 途径减少了下游干扰素和炎症因子，从而减少了辐射引起的损伤。© 2024 年。作者获得 Springer Science Business Media, LLC（Springer Nature 旗下公司）的独家许可。

具有遗传性胰腺癌风险的个体包括具有胰腺癌 (PC) 种系遗传易感性和/或有明显 PC 家族史的高风险个体 (HRI)。此前的研究表明，HRI 中的 PC 监测可以降低​​ PC 诊断并延长生存期，因此建议对某些 HRI 进行胰腺监测。然而，最佳的监测策略仍然不确定，包括应使用哪种监测方式、应进行监测的频率以及应监测哪些 HRI 亚组。此外，在理想的情况下，PC 监控也应该具有成本效益。成本效益分析是一个很有价值的工具，可以考虑各种 PC 监控策略的成本、潜在的健康益处和风险。在这篇综述中，我们总结了遗传性胰腺癌 HRI 的各种 PC 监测策略的成本效益，并为该领域的未来工作提供了潜在的途径。此外，我们还纳入了新发糖尿病 (NoD) 患者（散发性 PC 的高危人群）的成本效益研究，作为比较。© 2024。作者。

自体外周血干细胞（PBSC）移植在儿科癌症治疗中至关重要，串联移植对某些恶性肿瘤有益。收集低体重儿童的 PBSC 具有挑战性。我们回顾性分析了在我院接受自体 PBSC 采集的体重 <15 kg 的儿童癌症患者的数据。在儿科重症监护病房连续 2 或 3 天进行收集，以收获足够的干细胞（目标 ≥2 × 106 CD34 细胞/千克/单采血液成分）。从2006年4月到2021年8月，我们对40名患者进行了50次动员后进行了129次采集，中位年龄为1.9（范围，0.6-5.6）岁，体重为11.0（范围，6.6-14.7）kg。每个单采血液中的中值 CD34 细胞为 4.2（范围，0.01-40.13）× 106/kg。 78% 和 56% 的动员分别达到了单次或串联移植所需的足够细胞剂量，无需额外等分。单采前造血祖细胞 (HPC) 计数与单采液中 CD34 细胞产量高度相关 (r = 0.555，P < 0.001)。即使没有辐射暴露，单独使用粒细胞集落刺激因子对于 2 岁以上儿童的动员也无效。通过结合血浆分离前 HPC 计数≥20/μL 和 3 个显着宿主因素，包括年龄 <2 岁、未接受放射线照射和使用化疗，目标实现的预测率有所提高（曲线下面积 0.787）。版权所有 © 2024国际细胞学会

自体嵌合抗原受体 T 细胞疗法为各种癌症提供了有希望的治疗结果。然而，其潜力受到独特的供应链挑战的限制，包括动态的患者健康状况和延长的周转时间。这些挑战常常导致错过最佳治疗窗口，阻碍有效提供挽救生命的治疗。本文介绍了 SimPAC（基于模拟的决策支持，用于以患者为中心的自体细胞疗法制造）。 SimPAC 旨在对实时患者健康状况进行建模并将其纳入自体嵌合抗原受体 T 细胞治疗的供应链决策中。 SimPAC 集成了系统动力学和基于代理的仿真技术，有助于根据实时患者健康状况调整制造流程和生产计划。 SimPAC 可以使用参数函数、非参数函数或表格数据对各种患者疾病进展进行建模。此外，SimPAC 还提供简单的配置选项来模拟各种细胞治疗供应链。我们提供两个案例研究来展示 SimPAC 的功能，并强调以患者为中心的制造的好处，包括提高生存率和潜在的经济优势。然而，虽然好处是显着的，但我们的研究还强调了在个性化医疗背景下平衡改善患者结果、经济可行性和伦理考虑的重要性。 SimPAC 可用于探索这种方法在不同治疗环境和供应链配置中的应用。版权所有 © 2024 国际细胞学会

BRAFV600E 代表一种组成型活性肿瘤激酶，是甲状腺癌中最常见的基因改变。然而，针对 BRAFV600E 的小分子抑制剂的临床疗效往往受到获得性耐药的限制。在这里，我们发现神经/胶质抗原 2 (NG2)，也称为硫酸软骨素蛋白聚糖 4 (CSPG4)，在甲状腺癌中表达上调，并且在 BRAFV600E 驱动的甲状腺癌小鼠模型中，其表达随着肿瘤进展而增加。功能研究表明，NG2敲除几乎不影响肿瘤生长，但显着提高BRAF突变型甲状腺癌细胞对BRAF抑制剂PLX4720的反应。从机制上讲，BRAF 抑制剂阻断 ERK 依赖性反馈可以激活受体酪氨酸激酶 (RTK) 信号传导，导致对该抑制剂产生耐药性。 NG2 敲除减弱了 PLX4720 介导的几种 RTK 的反馈激活，提高了 BRAF 突变型甲状腺癌细胞对该抑制剂的敏感性。基于这一发现，我们提出并论证了一种靶向 NG2 的替代策略，通过将多种激酶抑制剂 (MKI) 索拉非尼或乐伐替尼与 PLX4720 相结合，有效治疗 BRAF 突变型甲状腺癌。因此，本研究揭示了 NG2 促进 BRAF 突变型甲状腺癌细胞对 BRAF 抑制剂产生耐药性的新机制，并为 BRAF 突变型甲状腺癌提供了一种有前景的治疗选择。© 2024。作者。

化疗耐药是骨肉瘤（OS）临床治疗的主要障碍。在本研究中，我们研究了 EF-hand 结构域蛋白 1 (EFHD1) 在 OS 化疗耐药中的作用。我们发现EFHD1的表达与化疗后的临床结果高度相关。我们在 143B 细胞中过表达 EFHD1，发现它增加了药物治疗后细胞对细胞死亡的抵抗力。相反，在 143BR 细胞（源自 143B 细胞的对顺铂不敏感的 OS 细胞系）中敲除 EFHD1 会增加其对治疗的敏感性。从机制上讲，EFHD1与腺嘌呤核苷酸转位酶-3（ANT3）结合并抑制其构象变化，从而抑制线粒体膜通透性转换孔（mPTP）的打开。这种效应可以维持线粒体功能，从而有利于操作系统细胞的存活。 ANT3构象抑制剂羧基白术苷（CATR）可促进mPTP开放，与顺铂联合使用可增强EFHD1过表达细胞的化疗敏感性。 ANT3构象抑制剂bongkrekic Acid (BKA)可以抑制mPTP开放，恢复EFHD1敲低细胞的抵抗力。总之，我们的结果表明 EFHD1-ANT3-mPTP 可能是未来 OS 治疗的一个有前途的靶点。© 2024。作者。

神经内分泌肿瘤（NEN）包括由各种器官中的神经内分泌细胞产生的肿瘤，包括胃肠道、胰腺、肾上腺和副神经节。尽管取得了进展，但仅根据病理数据准确预测胃肠胰 (GEP) NEN 的侵袭性仍然具有挑战性，从而限制了最佳临床管理。我们之前的研究揭示了原钙粘蛋白 PCDHGC3 基因的高甲基化与源自副神经节和肾上腺髓质的神经内分泌肿瘤之间的重要联系。这种表观遗传改变与转移潜力增加和琥珀酸脱氢酶复合物（SDH）功能障碍有关。当前的研究扩展了这一发现，在包含 34 例病例的队列中探索了 GEP-NEN 背景下的 PCDHGC3 基因甲基化。我们发现 29% 的 GEP-NEN 中 PCDHGC3 启动子高甲基化，与胰腺（泛）NEC 以及胃肠道和泛起源的神经内分泌肿瘤（NET）相比，胃肠道（GI）神经内分泌癌（NEC）的患病率显着更高。重要的是，这些发现在最大的多中心 GEP-NEN 队列之一中得到了验证。机制分析表明，PCDHGC3 高甲基化与 SDH 突变或蛋白质丢失无关，表明不依赖于 SDH 的表观遗传机制。临床上，PCDHGC3 高甲基化成为一个重要的预后因素，与两个患者队列的总体生存率降低相关。值得注意的是，虽然 PCDHGC3 高甲基化与 NEC 的标志 TP53 体细胞突变表现出很强的相关性，但其预测价值超过了 TP53 突变，区分 GI 的曲线下面积 (AUC) 为 0.95 (95% CI 0.83-1.0) -来自 GI-NET 的 NEC，强调其卓越的预测性能。总之，我们的研究结果将 PCDHGC3 甲基化状态定位为有效对 GI-NEN 患者进行分层的有前途的分子生物标志物。这一发现有可能通过实现更精确的风险评估和量身定制的治疗策略来推进患者护理。 © 2024 作者。约翰·威利出版的《病理学杂志》

基因转录和 DNA 甲基化的改变是许多肝脏疾病的特征，包括脂肪肝和肝癌。然而，尚不清楚 DNA 甲基化变化是转录变化的原因还是结果。甚至有可能甲基化变化并不是转录变化所必需的。如果 DNA 甲基化只是肝脏转录变化的一个次要因素，或者是肝脏转录变化的结果，那么该领域的未来研究应该集中在其他系统上，例如组蛋白尾部修饰。为了探究 DNA 从头甲基化的重要性，我们培育了出生后肝脏中 Dnmt3a 和 Dnmt3b 纯合突变体的小鼠。这些小鼠具有正常大小的肝脏，能够存活且具有生育能力。男性（而非女性）表现出脂肪储备增加，但矛盾的是，控制饮食和高脂饮食（HFD）的葡萄糖耐量均有所改善。通过 RNA 测序和全基因组亚硫酸氢盐测序对成人肝细胞的转录组和甲基化组进行比较，发现突变体中 CpG 丰富区域甲基化的广泛丧失并不会导致稳态转录调控的丧失。同样，HFD 诱导的广泛转录变化不需要从头 DNA 甲基化。 Dnmt3a/3b 突变小鼠代谢表型的改善可能是通过葡萄糖和脂肪代谢基因子集的失调介导的，这些基因增加了肝脏的葡萄糖摄取和脂质输出。然而，还需要进一步的工作来证实这一点。© 2024 作者。 FASEB 期刊由 Wiley periodicals LLC 代表美国实验生物学学会联合会出版。

暴露于慢性社会心理压力是代谢紊乱的危险因素。由于二肽基肽酶 4 (DPP4) 和半胱氨酰组织蛋白酶 K (CTSK) 在人类病理学中发挥着重要作用，因此我们研究了 DPP4 在应激相关脂肪细胞分化中的作用，重点关注胰高血糖素样肽 1（ GLP-1)/脂联素-CTSK 轴体内和体外。来自非应激野生型 (DPP4 / )、DPP4 敲除 (DPP4-/-) 和 CTSK 敲除 (CTSK-/-) 小鼠以及应激 DPP4 / 、DPP4-/-、CTSK- 的血浆和腹股沟脂肪组织/-和DPP4/小鼠接受应激暴露加GLP-1受体激动剂艾塞那肽负荷2周，然后分析应激相关的生物学和/或形态学改变。在慢性应激下的第14天，应激降低了脂肪组织的重量，并导致血浆中DPP4、GLP-1、CTSK、脂联素和肿瘤坏死因子-α蛋白的水平以及CTSK、前脂肪细胞的脂肪组织水平发生有害变化。因子 1、脂肪酸结合蛋白 4、CCAAT/增强子结合蛋白 α、GLP-1 受体、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ、perilipin2、分泌型卷曲相关蛋白 4、Wnt5α、Wnt11 和 β-连环蛋白和/或脂肪组织中的mRNA以及巨噬细胞浸润；这些变化通过 DPP4 删除得到纠正。 GLP-1 受体激活和 CTSK 缺失模拟了 DPP4 缺乏对脂肪的益处。在体外，CTSK 沉默和过表达分别阻止和促进应激血清和氧化应激诱导的脂肪细胞分化，并伴随 3T3-L1 细胞中 pref-1、C/EBP-α 和 PPAR-γ 水平的变化。因此，这些发现表明，增加的 DPP4 在应激相关的脂肪细胞分化中发挥着重要作用，可能是通过慢性应激条件下小鼠 GLP-1/脂联素-CTSK 轴激活的负调节而实现的。© 2024 作者。 FASEB 期刊由 Wiley periodicals LLC 代表美国实验生物学学会联合会出版。

赖氨酸脱乙酰酶抑制剂 (KDACis) 是已批准用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL)、外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 和多发性骨髓瘤的药物，但其细胞作用机制 (MoA) 和实质毒性的许多方面尚不清楚。为了更多地了解 KDACis 如何引发细胞反应，我们系统地测量了 21 种临床和临床前 KDACis 的乙酰化、磷酸化和蛋白质表达的剂量依赖性变化。例如，所得的 862,000 条剂量反应曲线揭示了组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 1、2、3 和 6 抑制剂的有限细胞特异性；乙酰化和磷酸化途径之间存在强烈的串扰；大多数药物反应性乙酰化位点定位于本质无序区域（IDR）；乙酰化在蛋白质结构中的作用未被充分认识； EP300 蛋白丰度在细胞质和细胞核之间发生变化。这个综合数据集可作为研究 KDACi 在细胞中作用的分子机制的资源，并且可以在 ProteomicsDB 中在线交互式探索。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。