在结直肠肿瘤谱系中，具有 DNA 聚合酶 ε (POLE) 突变的微卫星稳定 (MSS) 肿瘤表现出超突变特征，具有与微卫星不稳定 (MSI) 肿瘤相似的免疫治疗反应潜力。然而，由于它们的稀有性和相关的测试成本，通常不会对这些突变进行系统筛查。值得注意的是，理论上 POLE 突变产生的组织病理学表型与 MSI 相似。这种相似性不仅可以促进在 MSI 病理切片上训练的基于变压器的深度学习 (DL) 系统对其进行检测，而且还表明具有 POLE 突变的 MSS 患者有可能获得增强的治疗选择，否则这些治疗选择可能会被忽视。为了利用这一潜力，我们在具有微卫星状态基本事实的大型数据集上训练了深度学习分类器，并随后在三个外部队列中验证了其 MSI 和 POLE 检测的功能。我们的模型仅使用病理图像即可准确识别内部和外部切除队列中的 MSI 状态。值得注意的是，在分类阈值为 0.5 的情况下，外部切除队列中超过 75% 的 POLE 驱动突变患者被接受 MSI 状态训练的 DL 系统标记为“阳性”。在临床环境中，将此 DL 模型部署为初步筛查工具可以促进一次性有效识别结直肠肿瘤中临床相关的 MSI 和 POLE 突变。© 2024。作者。

干扰素基因刺激剂（STING）已成为癌症免疫治疗的一个有前景的靶标。 2'3'-cGAMP 是 STING 的天然激动剂，通过刺激免疫细胞显示出抗癌活性，但它在体内容易被水解酶降解。因此，在临床上作为免疫疗法进行评估的环状二核苷酸类似物含有水解稳定的硫代磷酸酯部分，其中硫部分位于含磷酸盐的环外。然而，这些硫代磷酸酯的合成会产生非对映体，这给分离带来了挑战。另一种硫代磷酸酯（称为内-S-硫代磷酸酯），其中硫原子位于环状磷酸环的内部（即5'-S-硫代磷酸酯键），在磷上不具有手性，因此不会造成非对映异构体分离问题。在此，我们报告了新型 5'-内切硫代磷酸酯取代的 2'3'cGAMP 类似物的设计和合成，该类似物对外核苷酸磷酸二酯酶 I（ENPP1，一种哺乳动物磷酸二酯酶）和痘病毒免疫核酸酶（痘病毒，痘病毒中的一种磷酸二酯酶）均具有水解稳定性。 ）但保留了 STING-TBK1-IRF 激活，与 THP1 单核细胞中的临床候选药物 ADU-S100 相当。本期刊版权所有 © 英国皇家化学学会。

人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性胃癌 (GC) 是一种异质性 GC 亚型，其特征是 HER2 过度表达。迄今为止，很少有特定的靶向治疗能够在 HER2 阳性 GC 患者中表现出持久疗效，曲妥珠单抗通常在 1 年内出现耐药性。然而，曲妥珠单抗的耐药机制仍不完全清楚，这对临床实践提出了重大挑战。在这项研究中，我们整合了基因筛查、大量转录组和表观基因组分析，以明确介导 HER2 抑制剂适应性耐药的机制，并确定潜在的有效治疗策略用于治疗 HER2 阳性 GC。我们揭示了 HER2 阳性 GC 对曲妥珠单抗的适应性耐药与 YES 相关蛋白 (YAP) 表达之间的潜在关联。值得注意的是，我们的研究表明，长期给予曲妥珠单抗会引发广泛的染色质重塑，并在 HER2 阳性细胞中启动 YAP 基因转录，其特征是最初的抑制和随后的重新激活。此外，发现用 YAP 抑制剂与曲妥珠单抗联合治疗 HER2 阳性 GC 细胞和细胞系来源的异种移植物 (CDX) 模型，可通过 AKT/mTOR 和 ERK/mTOR 途径产生协同效应。这些发现强调了在曲妥珠单抗适应性耐药的发展中重新激活 YAP 和 mTOR 信号通路，并可能作为克服曲妥珠单抗耐药性的有希望的联合靶标。© 2024。作者。

蛋白激酶 (PK) 在细胞信号传导和调控级联中发挥着关键作用，因此被列为研究最多的酶之一，旨在开发能够调节其催化特性的药物。具体来说，PKs涉及对社会影响较大的慢性疾病，如癌症和神经退行性疾病。自从 Fasudil 被批准用于治疗脑血管痉挛以来，目前正在疯狂地努力开发选择性 PK 调节剂。欧洲专利局精选了多年来生物医学创新和/或工业发展最相关的专利2020-2023 年将报道抗体型和小分子型 PK 调节剂。除了已审查的专利外，我们还报告了声称使用抗体靶向 PK 进行实验室工作台鉴定试剂盒的贡献。用于生物医学目的的 PK 调节剂领域尤其挤满了贡献，这使得它为开发潜在的药物。 PK 激活剂是一个新兴的前沿领域，旨在补充 PK 抑制剂的使用，最终目的是精细调整导致任何疾病的 PK 相关破坏。

非透明细胞肾细胞癌 (nccRCC) 患者的治疗选择有限。在卡博替尼加纳武单抗的 2 期试验中，nccRCC 患者获得了良好的客观缓解率 (ORR)。我们现在报告乳头状、未分类或易位相关肾细胞癌患者中位随访 34 个月的最新疗效和安全性结果。卡博替尼和纳武单抗以标准剂量给予经过零线或一线全身治疗后进展的转移性 nccRCC 患者。主要终点是根据实体瘤 v1.1 中的反应评估标准的 ORR。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良事件。四十名患者接受治疗。幸存者中位随访 34 个月时，ORR 为 48%（95% 置信区间 [CI] 31.5-63.9%）。中位 PFS 为 13 个月 (95% CI 7-16)； 12 个月和 24 个月的 PFS 率分别为 51% (95% CI 34-65%) 和 23% (95% CI 11-37%)。中位 OS 为 28 个月 (95% CI 23-43)； 18 个月和 36 个月 OS 率分别为 70% (95% CI 53-82%) 和 44% (95% CI 28-60%)。卡博替尼和纳武单抗没有发现新的安全信号。这项扩展的随访分析证明了有希望的疗效，并强调了卡博替尼加纳武单抗在转移性 nccRCC 患者中持续缓解的潜力。患者摘要：我们评估了接受卡博替尼纳武单抗治疗的非透明细胞 (NCC) 型转移性肾癌患者的结局。我们发现 48% 的患者对治疗有反应，并且没有出现意外的副作用。在对治疗有反应的患者中，反应持续时间中位数为 17 个月。我们的结论是，卡博替尼纳武单抗是一种安全有效的 NCC 肾癌治疗方法。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

前列腺癌 (PCa) 初次彻底治疗后的生化复发 (BCR) 是一种异质性疾病状态。虽然 BCR 与较差的肿瘤结果相关，但影响结果的风险因素可能存在很大差异，因此需要进行风险分层。我们试图确定初次根治性前列腺切除术或放疗后复发时以及挽救治疗前与不良肿瘤结果相关的预后风险因素。我们对 EMBASE、MEDLINE 和 ClinicalTrials 中的前瞻性研究进行了系统回顾。 gov（从2000年1月1日到2023年10月16日）根据系统评价和荟萃分析指南的首选报告项目（CRD42023466330）。我们回顾了初次根治性治疗后与 BCR 患者肿瘤学结局相关的因素。总共纳入 37 项研究（总计 n = 10 632 项），其中 25 项是前列腺切除术后研究（总计 n = 9010 项），12 项是放疗后研究（总计 n = 1622 项） ）。前列腺切除术后复发后，与不良结果相关的因素包括较高的病理 T 分期和分级组、阴性手术切缘、较短的前列腺特异性抗原倍增时间 (PSADT)、挽救治疗前较高的前列腺特异性抗原 (PSA)、较短的治疗时间复发、22 基因肿瘤 RNA 特征以及分子成像上的复发位置。放疗后复发后，与不良结果相关的因素包括更短的复发时间、更短的 PSADT 或更高的 PSA 速度。尽管与前列腺切除术后数据相比，样本量和随访普遍有限，但分级组、T 分期和既往短期激素治疗（4-6 个月）与不良结果没有明显关联。对 PCa 复发患者进行风险分层的证据，并可用作基于预后的个性化挽救治疗的基准。我们总结了先前报告的临床试验数据，主题是哪些因素预测前列腺癌复发患者的癌症结局更差初次治疗后。版权所有 © 2024 欧洲泌尿外科协会。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

本文检测了俄罗斯最大城市之一乌法（乌法）城区土壤覆盖中 9 种重金属（汞、铅、锌、铬、钴、镍、铜、钡和钒）和砷的浓度。巴什科尔托斯坦共和国）。将其与世界各地城市化地区表层土壤浓度的汇总数据进行比较。对于超过城市土壤平均背景值的元素（Cr、Ni、Cu和Co），城市土壤中的平均浓度分别为346、101、51和18 ppm。利用富集因子 (EF)、地累积指数 (Igeo) 和浓度系数 (CC)，Cr 和 Ni 被确定为因人为污染而进入土壤覆盖层的元素。尽管该市大部分地区的土壤富集和污染水平属于中等水平，但也有一些地点具有临界阈值。根据污染负荷指数（PLI）和生态风险因子（Er）计算结果进行重金属分布空间分析，并以图形方式呈现结果，对需要特别关注的地点进行具体详细的描述。聚类分析的使用允许将化学元素样本分成具有可能相似的进入环境的来源的组。风险计算的蒙特卡罗模型显示，该市大部分地区成人和儿童的非癌症风险可以忽略不计。虽然在城市中没有大型工业工厂的住宅区，儿童接触铬的情况令人担忧，但砷对城市南部的癌症风险构成了威胁，其浓度升高，并且在工厂附近的其他重金属也构成了威胁。炼油厂。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

最近的报告表明，接触苯可能与实体癌有关，例如肺癌和膀胱癌。相反，关于苯与结直肠癌 (CRC) 之间关联的证据很少。因此，我们的目的是总结有关职业苯暴露与结直肠癌之间关系的现有文献。我们检索了 Pubmed、Embase（通过 Ovid）和 Scopus，以检索关于职业苯暴露与实体癌之间关联的队列和巢式病例对照研究。该检索最初于 2022 年 12 月完成，后来于 2024 年 4 月更新。我们使用纽卡斯尔-渥太华量表的修改版本评估了纳入研究的质量。我们根据职业苯暴露，使用 Paule-Mandel 方法计算了 CRC 的汇总相对风险 (RR) 和相应的 95% 置信区间 (CI)。荟萃分析中纳入了 28 项研究。其中大多数是在欧洲或北美进行的（82.1%）并且是基于行业的（89.3%）。比较接触苯的工人与未接触苯的工人的发病率和死亡率的汇总 RR 分别为 1.10 (95% CI: 1.06, 1.15) 和 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11)，CRC 为 1.12 (95% CI: 1.01, 1.24)对于结肠癌，分别为 1.08 (95% CI: 0.99, 1.19)；对于直肠癌，分别为 1.04 (95% CI: 0.94, 1.14) 和 1.05 (95% CI: 0.92, 1.19)。只有一项研究支持职业苯暴露与结直肠癌之间存在剂量反应关系，而其他研究则发现风险并未因暴露剂量或工作时间而增加。我们的研究结果表明职业苯暴露可能与结直肠癌有关。有必要对个人水平暴露进行进一步研究和详细评估来确认我们的结果。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

慢性消耗性疾病 (CWD) 是一种鹿科朊病毒疾病，具有未知的人畜共患潜力，可能对接触的人类构成风险。为了评估 CWD 感染人类神经组织的潜力，我们使用了具有 2 种不同朊病毒基因型的人类大脑类器官，其中一种此前已被认为与人畜共患朊病毒病的易感性有关。我们将两种基因型的类器官暴露于来自 3 个不同来源的高浓度 CWD 接种物 7 天，然后定期筛查感染，长达 180 天。在暴露于 CWD 的类器官中，没有明显的从头 CWD 传播或蛋白酶抗性形式的人朊病毒沉积。检测到原始接种物有一定的持久性，这与朊病毒基因敲除类器官中的情况相同，因此不能归因于人类朊病毒的繁殖。总体而言，CWD 在大脑类器官中的不成功传播支持了 CWD 朊病毒向人类传播的强大物种屏障。

Choanephora infundibulifera 是毛霉目真菌的成员。该物种作为腐生菌或寄生虫与植物相关，可能导致腐败或疾病，但不是人类感染的常见原因。我们描述了美国田纳西州一名患有白血病的年轻人患有漏斗状衣原体鼻窦炎。