间质巨噬细胞 (IM) 对于肺组织中的器官稳态、炎症和自主免疫反应至关重要，这是通过极化为促炎 M1 和 M2 状态以进行组织修复来实现的。然而，它们的远程实质定位和低计数是其分离和组织炎症期间特定作用的分子表征的限制因素。我们通过将小鼠与基质细胞共培养来分离出足够数量的活鼠IM，并分析了应用脂多糖（LPS）和干扰素γ后初始和M1极化IM中瞬时受体电位（TRP）通道的mRNA表达模式。 TRP 通道褪黑素家族第二个成员 TRPM2 的 M-RNA 在 M1 状态下上调，并且通过其特异性激活剂 ADP-核糖诱导的特征电流来识别功能通道。最有趣的是，与 WT 细胞相比，M1 极化但 TRPM2 缺陷的 IM 中细胞因子的产生和白介素 1α (IL-1α)、IL-6 和肿瘤坏死因子 α 的分泌显着增强。 ROS 产生的 H2O2 从线粒体释放的 ADP-核糖 (ADPR) 激活 TRPM2 通道，显着增加质膜去极化，从而抑制 NADPH 氧化酶产生活性氧，并减少负反馈环中细胞因子的产生和分泌。因此，TRPM2 通道对于 M1 极化小鼠 IM 中细胞因子产生的调节至关重要。这些通道的特异性激活可能会促进抗炎表型，并防止在 COVID-19 患者中经常观察到的有害细胞因子风暴。© 2024 作者。 《细胞生理学杂志》由 Wiley periodicals LLC 出版。

本研究旨在探讨黄芩汤治疗肝癌的作用机制。黄芩汤的活性成分及相应靶点均从中药系统药理学数据库中获取。从 mRNA 表达数据中鉴定出肝癌中的差异表达基因。使用差异表达基因和黄芩汤靶标构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。在 PPI 网络上进行重新启动随机游走 (RWR) 分析。进行了基因本体论和京都基因和基因组百科全书分析。建立药物-活性成分-基因相互作用网络，并进行分子对接和分子动力学模拟。最后，根据细胞热位移分析（CETSA）测试CDK1与oroxylin结合的稳定性。鉴定出160个活性成分、239个靶标和1093个差异表达基因。 RWR 分析确定了肝癌的 10 个潜在靶点。富集分析表明蛋白激酶调节活性和类固醇激素生物合成是重要的途径。分子对接表明 oroxylin A 和 CDK1 之间存在稳定的复合物。 CETSA证明oroxylin A与CDK1结合增加了CDK1的稳定性，且结合效率高。黄芩汤可能通过oroxylin A靶向CDK1来治疗肝癌。蛋白激酶调节活性和类固醇激素生物合成途径可能在其中发挥作用黄芩汤治疗肝癌。本研究深入了解黄芩汤治疗肝癌的机制基础。

卵巢癌（OC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一。目前，放化疗是OC的主要临床治疗方法；然而，它具有严重的副作用和高复发率。因此，迫切需要开发创新的治疗方案。芍药酮 (PFG) 是从中药赤芍中分离得到的单萜化合物。 PFG可以抑制肿瘤细胞的增殖；然而，其对 OC 的抗癌活性尚未阐明。粘蛋白1（MUC1）在多种恶性肿瘤中高表达，与肿瘤增殖、转移和上皮间质转化（EMT）相关。此外，MUC1 影响肿瘤细胞中的许多信号通路。为了开发一种可能的治疗转移性 OC 的方法，使用 Cell Counting Kit-8 测定、Edu 测定、流式细胞术、Transwell 测定和蛋白质印迹分析研究 PFG 在 OC 细胞中的抗肿瘤活性。此外，还评估了 PFG 如何影响 MUC1 表达和功能。实验表明，PFG显着抑制OC细胞增殖、迁移、侵袭和EMT。 PFG 还诱导 OC 细胞 S 期细胞周期停滞。此外，PFG 抑制 MUC1 启动子活性，导致 MUC1 蛋白表达减少。相比之下，MUC1 促进 OC 进展，包括细胞增殖、细胞周期进展和细胞迁移。 OC细胞中MUC1的稳定敲低提高了PFG阻断Wnt/β-连环蛋白通路并限制肿瘤细胞侵袭和迁移的能力，而MUC1过表达部分抵消了PFG的抗肿瘤作用。总之，本研究表明 PFG 可能抑制 MUC1/Wnt/β-catenin 通路，从而对 OC 产生抗转移、抗侵袭和抗 EMT 作用。值得注意的是，MUC1 可能是 PFG 的直接靶点。因此，PFG 有希望作为治疗 OC 的特异性抗肿瘤药物。

乳酸是糖酵解的副产物，在瓦堡效应（葡萄糖在氧气存在下发酵产生乳酸）被揭示之前，它被认为是代谢废物。目前，乳酸不仅被认为是提供能量的代谢底物，而且还被认为是病理生理条件下调节细胞功能的信号分子。乳酰化是一种翻译后修饰，参与多种疾病的发生，包括炎症和肿瘤。肝病是全世界面临的重大健康挑战。在正常肝脏中，存在由糖异生引起的净乳酸摄取，与任何其他器官相比，表现出更高的净乳酸清除率。因此，乳酸及乳酸代谢异常会导致肝病的发生，乳酸及乳酸代谢相关基因可用于预测肝病的预后。针对乳酸产生、调节乳酸转运和调节乳酰化可能是肝病的潜在治疗方法。然而，目前还没有系统综述总结乳酸和乳酸代谢在肝脏疾病中的作用。本综述总结了乳酸和乳酸代谢在肝纤维化、非酒精性脂肪肝、急性肝衰竭和肝细胞癌等肝脏疾病中的作用，旨在为未来的研究提供参考。

Inotuzumab ozogamicin (IO) 是一种治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病 (RR)-(ALL) 的新型治疗药物，是一种与加利车霉素缀合的人源化抗分化簇 (CD) 22 单克隆抗体，可引起 DNA 单链和双链链断裂。尽管与传统化疗相比，IO 的疗效显着提高，但 RR-ALL 的预后仍然较差，凸显需要更有效的治疗策略。本研究探讨了使用聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕尼或他拉佐帕尼抑制 DNA 损伤修复对增强 IO 对 B-ALL 细胞体外抗肿瘤作用的作用。 Reh、Philadelphia (Ph)-B-ALL 和 SUP-B15 Ph B-ALL 细胞系用于实验。两种细胞系均为~90% CD22。 Reh 和 SUP-B15 细胞的 IO 半数抑制浓度 (IC50) 值分别为 5.3 和 49.7 ng/ml。 IO 与最低毒性浓度的奥拉帕尼或他拉佐帕尼组合的 IC50 值对于 Reh 细胞分别为 0.8 和 2.9 ng/ml，对于 SUP-B15 细胞分别为 36.1 和 39.6 ng/ml。 Reh 细胞的 IO 与奥拉帕尼和他拉佐帕尼的组合指数分别为 0.19 和 0.56，SUP-B15 细胞的 IO 组合指数为 0.76 和 0.89，表明所有组合均具有协同作用。此外，添加最低毒性浓度的 PARP 抑制剂会增强 IO 诱导的细胞凋亡。碱性彗星试验可定量 DNA 链断裂量，用于研究 IO 给药后 1 小时观察到的 DNA 损伤在 6 小时后修复的程度，反映 DNA 链断裂的成功修复。然而，在 IO 联合奥拉帕尼或他拉佐帕尼给药后 6 小时，DNA 链断裂持续存在，表明 PARP 抑制剂抑制了修复过程。添加奥拉帕尼或他拉佐帕尼可通过抑制 PARP 来抑制 DNA 链断裂修复，从而协同 IO 的抗肿瘤作用。

假激酶混合谱系激酶结构域样 (MLK​​L) 是坏死性凋亡途径激活的重要组成部分。新的证据表明 MLKL 在肝脏疾病中发挥着关键作用。然而，MLKL 如何促进肝癌发生尚未完全阐明。在此，我们报告 MLKL 在二乙基亚硝胺 (DEN) 诱导的小鼠 HCC 模型中上调，并且与人类肝细胞癌相关。肝细胞特异性 MLKL 敲除可抑制肝癌发生的进展。相反，MLKL 过度表达会加剧 DEN 诱导的 HCC 的发生和进展。机制研究表明，MLKL 的缺失显着增加了自噬的激活，从而预防肝癌的发生。 MLKL 直接与 AMPKα1 相互作用并抑制其活性，独立于其坏死性凋亡功能。从机制上讲，MLKL 作为 AMPKα1 和蛋白磷酸酶 1B (PPM1B) 之间的桥接分子，从而增强 AMPKα1 的去磷酸化。一致地，HCC 患者中 MLKL 表达与 AMPKα1 磷酸化呈负相关。总而言之，我们的研究结果强调 MLKL 作为一种新型 AMPK 守门者，在抑制自噬和驱动肝癌发生中发挥关键作用，表明 MLKL-AMPKα1 轴是 HCC 的潜在治疗靶点。© 2024。作者，拥有独家许可ADMC 细胞差异与死亡协会。

肿瘤成纤维细胞激活蛋白表达与增殖和血管生成相关，可以通过 PET/CT 可视化。我们检查了 [68Ga]Ga 成纤维细胞激活蛋白抑制剂 (FAPI) (68Ga-FAPI)-46 PET/CT 对参加 2 项前瞻性影像学研究的患者中不同肿瘤实体的预后价值 (NCT05160051，n = 30；NCT04571086，n = 115）。方法：4 周内，145 名患者接受了 68Ga-FAPI-46 和 [18F]FDG (18F-FDG) PET/CT。使用单变量 Cox 回归分析测试总生存期 (OS) 与性别、年龄、肿瘤实体、总病变数量、最高 SUVmax 以及每个淋巴结、内脏和骨转移的存在之间的关联。对P值小于0.05的预后因素进行多变量分析。结果：在单变量分析中，较短的 OS 与总病变数量以及 68Ga-FAPI-46 PET/CT 上淋巴结、内脏和骨转移的存在相关（风险比 [HR]、1.06、2.18、1.69 和 2.05） ; P < 0.01、< 0.01、= 0.04 和 = 0.02）和 18F-FDG PET/CT（HR、1.05、2.31、1.76 和 2.30；P < 0.01、< 0.01、= 0.03 和 < 0.01，分别）和 68Ga-FAPI-46 PET/CT 上的 SUVmax（HR，1.03；P = 0.03）。在多变量分析中，68Ga-FAPI-46 PET/CT 上的总病灶数是 OS 缩短的独立危险因素（HR，1.05；P = 0.02）。在胰腺癌患者中，较短的 OS 与 68Ga-FAPI-46 PET/CT 上的总病灶数（HR，1.09；P < 0.01）和 18F-FDG PET/CT 上的骨转移（HR，31.39；P < 0.01）相关。 ）在单变量分析中以及在多变量分析中 68Ga-FAPI-46 PET/CT 上的总病灶数（HR，1.07；P = 0.04）。在乳腺癌中，68Ga-FAPI-46 PET/CT 的总病灶数（HR，1.07；P = 0.02）以及 18F-FDG PET/CT 的骨转移（HR，9.64；P = 0.04）相关。单变量分析中 OS 较短。多变量分析没有揭示显着的预后因素。在胸癌（肺癌和胸膜间皮瘤）中，单变量和多变量分析未揭示显着的预后因素。结论：68Ga-FAPI-46 PET/CT 的疾病程度是短 OS 的预测因子，并且可能通过与 18F-FDG PET/CT 一起发挥补充作用，有助于未来的风险分层。© 2024 by the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 。

慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是一种 B 细胞恶性肿瘤，其特征是 T 细胞区室发生深刻改变和缺陷。这一观察结果重新引起了人们的兴趣，因为 T 细胞治疗策略已成功应用于更具侵袭性的 B 细胞恶性肿瘤，但在 CLL 中却产生了令人失望的结果。尽管人们不断努力了解和解决观察到的 T 细胞缺陷，但这种功能障碍背后的确切机制和性质仍然很大程度上未知。在这篇综述中，我们检查了淋巴结微环境中从 T 细胞到 CLL 细胞的支持信号，总结了 T 细胞功能缺陷的主要发现，深入研究潜在的根本原因，并探索扭转这些缺陷的新策略。我们的目标是确定旨在解决 CLL 诱导的 T 细胞功能障碍的策略，这将在未来增强 CLL 患者自体 T 细胞疗法的疗效。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

内含子多腺苷酸化（IPA）是指一种特定类型的替代多腺苷酸化，其中基因利用位于其内含子内的多腺苷酸化位点。在各种类型的癌症中都观察到了异常的 IPA 事件。 IPA 可以产生非编码转录本或截短的蛋白质编码转录本，在所得蛋白质产物中编码序列发生改变。因此，IPA 事件有可能充当肿瘤新抗原的储存库。在这里，我们开发了一种称为 DIPAN 的计算方法，它结合了 IPA 检测、蛋白质片段化和 MHC 结合预测来预测 IPA 衍生的新抗原。利用乳腺癌细胞系和卵巢癌临床样本的 RNA-seq，我们证明了 IPA 事件对新抗原库的重大贡献。通过质谱免疫肽组分析，我们进一步阐明了IPA衍生的新抗原在癌细胞表面的加工和呈递。虽然大多数 IPA 衍生的新抗原是样本特异性的，但在癌细胞系和临床样本中都发现了共享的新抗原。此外，我们证明了 IPA 衍生的新抗原负荷与癌症患者的总体生存率之间存在关联。© 2024 作者。

先天免疫信号失调与白血病前期病症和骨髓恶性肿瘤有关。然而，尚不清楚持续的先天免疫信号是否有助于恶性转化。在这里，我们表明，由 miR-146a 缺失（miR-146aKO）（骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病（AML）中常见的缺失基因）驱动的细胞固有先天免疫信号与突变体 RUNX1（RUNX1mut）合作，最初诱导骨髓衰竭和 MDS 的特征。然而，表达 RUNX1mut 的 miR-146aKO 造血干细胞和/或祖细胞 (HSPC) 最终进展为致命的 AML。 miR-146aKO HSPC 在连续移植过程中耗尽，而 RUNX1mut 的表达恢复了其造血细胞功能。因此，表现出失调的先天免疫信号传导的 HSPC 需要第二次打击才能发展为 AML。使用 TRAF6-UBE2N 抑制剂抑制失调的先天免疫通路可抑制白血病 miR-146aKO/RUNX1mut HSPC，这凸显了 TRAF6 依赖性细胞内在先天免疫信号在启动和维持 AML 中的必要性。这些发现强调了细胞内在先天免疫信号失调在驱动白血病前期细胞进展为 AML 方面的关键作用。© 2024 作者。