骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的原发性骨恶性肿瘤。 Polo 样激酶 1 (PLK1) 的过度表达在骨肉瘤中很常见，可驱动疾病进展和转移，使其成为一个有前途的治疗靶点。在这项研究中，我们利用高保真 Cas13d (hfCas13d) 介导的 RNA 干扰探索骨肉瘤细胞中的 PLK1 敲低。与正常骨相比，PLK1 在骨肉瘤肿瘤组织中显着上调。通过 hfCas13d 转染 sgRNA 介导的 PLK1 抑制可抑制骨肉瘤细胞增殖，诱导 G2/M 细胞周期停滞，促进细胞凋亡，减少细胞侵袭并增加上皮标记物 E-钙粘蛋白的表达。 TurboID 的邻近标记结合免疫共沉淀确定了 PLK1 与 Smad3（TGF-β 信号传导的关键细胞内转导器）之间的新型相互作用。 PLK1 敲低会损害 Smad2/3 磷酸化并调节 TGF-β/Smad3 通路失活。最后，体内递送靶向 PLK1 的 hfCas13d 载体显着减弱了裸鼠体内骨肉瘤异种移植物的生长。总而言之，这项研究强调 PLK1 作为骨肉瘤的潜在治疗靶点和疾病进展的驱动因素。它还证明了 hfCas13d 介导的基因敲低作为靶向治疗策略的实用性。进一步优化 PLK1 抑制方法可能最终改善骨肉瘤患者的临床结果。© 2024 作者。细胞与分子医学基金会和约翰·威利出版的《细胞与分子医学杂志》

近年来，人类多能干细胞（hPSC）技术的重大进步为心血管研究提供了宝贵的工具。特别是多细胞型 3 维 (3D) 心脏模型为动物研究提供了补充方法，这些方法比分化 hPSC 的简单二维 (2D) 培养物具有更好的代表性。这些人体 3D 心脏模型大致可分为两类：即通过聚集预分化细胞产生的细胞和在体外从 hPSC 分化过程中形成自组织结构的细胞。这些模型可以复制心脏发育的各个方面，也可以检查组成细胞类型之间的相互作用，其中一些模型与 2D 系统相比显示出更高的成熟度。这两个小组已经成为研究心脏病机制的生理相关临床前平台，展示了人类心脏的关键功能属性。在这篇综述中，我们描述了源自 hPSC 的不同心脏类器官模型、其生成方法、在心血管疾病研究中的应用以及在药物筛选中的用途。我们还解决了它们目前作为临床前测试平台的局限性和挑战，并提出了潜在的改进方案，以提高它们在心脏药物发现方面的功效。© 2024 作者。

通过将模型与非立体定向身体放射治疗的公开数据进行比较，提出了考虑癌症干细胞样细胞的体外克隆生存预测肿瘤控制概率的模型（所谓的集成微剂量动力学模型）的一般性。小细胞肺癌细胞。© 2024 作者。

作为肿瘤微环境的主要组成部分，间充质干细胞（MSC）和巨噬细胞都可以在肿瘤发生和进展过程中进行重塑并表现出不同的表型和功能。近年来，越来越多的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在血液恶性肿瘤的生长、转移和化疗耐药中发挥着至关重要的作用，并与不良预后相关。因此，TAM 已成为有前途的治疗靶点。值得注意的是，间充质干细胞对调节巨噬细胞和粒细胞等免疫细胞功能发挥着深远的影响，从而在塑造肿瘤周围的免疫抑制微环境中发挥着至关重要的作用。然而，在血液恶性肿瘤中，间充质干细胞和巨噬细胞之间相互作用的细胞和分子机制尚未明确阐明。在这篇综述中，我们概述了 TAM 在各种常见血液恶性肿瘤中的作用，并讨论了了解 MSC 和巨噬细胞在疾病进展中相互作用的最新进展。此外，还概述了针对这种关系的潜在治疗方法。版权所有 © 2024 Li、Nie、Jin 和 Wu。

据估计，被诊断患有血液系统恶性肿瘤的人中有四分之一到二分之一患有贫血。红细胞（RBC）输注治疗贫血有不同的策略。限制性输血策略允许较低的血红蛋白 (Hb) 水平，而自由性输血策略旨在维持较高的 Hb。最有效和最安全的策略尚不清楚。 旨在确定对于被诊断患有血液系统恶性肿瘤且接受强化化疗或放疗或两者联合治疗（无论是否接受造血干细胞移植 (HSCT)）的患者，限制性红细胞输注策略与自由性红细胞输注策略的有效性和安全性。我们在 MEDLINE（自 1946 年起）、Embase（自 1974 年起）、CINAHL（自 1982 年起）、Cochrane 对照试验中央注册库 (CENTRAL)（The Cochrane Library 2023）中检索了随机对照试验 (RCT) 和非随机研究 (NRS) ，第 2 期）以及其他八个数据库（包括三个试验登记处）截至 2023 年 3 月 21 日。我们还检索了灰色文献并联系了输血专家以进行其他试验。没有语言、日期或发表状态限制。我们纳入了随机对照试验和前瞻性 NRS，评估了接受强化化疗或放疗或两者兼而有之的恶性血液病儿童或成人的限制性红细胞输注策略与自由性红细胞输注策略，无论有或没有 HSCT。两位作者独立进行筛选参考文献、潜在相关研究的全文报告、从研究中提取数据并评估偏倚风险。任何分歧均与第三位综述作者讨论并解决。二分结果以风险比 (RR) 和 95% 置信区间 (CI) 的形式呈现。叙事综合用于异质结果测量。 Review Manager Web 用于对数据进行荟萃分析。感兴趣的主要结局包括：31至100天的全因死亡率、生活质量、有任何出血的参与者人数、有临床显着出血的参与者人数、严重感染、住院时间（天）和0时再入院至3个月。使用 GRADE 评估证据的确定性。九项研究符合资格；八项随机对照试验和一项 NRS。六百四十四名参与者来自六项已完成的随机对照试验 (n = 560) 和一项已完成的 NRS (n = 84)，还有两项正在进行的随机对照试验，包括 294 名待纳入的参与者（260 名成人和 34 名儿童）。只有一项完成的随机对照试验包括接受 HSCT 的儿童 (n = 6)；其他 5 项随机对照试验仅纳入成人：239 例接受化疗的急性白血病患者和 315 例接受 HSCT（166 例同种异体，149 例自体）。限制性策略的输血阈值范围为 70 g/L 至 80 g/L，宽松策略的输血阈值范围为 80 g/L 至 120 g/L。由于提前终止的儿科试验提供的证据有限，仅在包括成人在内的试验的结果表摘要中报告了效果，以减少间接性。随机对照试验的证据 总体而言，与自由输血策略相比，使用限制性输血策略的参与者在 31 至 100 天内死亡的人数可能几乎没有差异，但证据非常不确定（三项研究；451 名参与者；RR 1.00， 95% CI 0.27 至 3.70，P=0.99；证据质量极低）。与自由输血策略相比，使用限制性输血策略在 0 至 3 个月时的生活质量可能几乎没有差异，但证据非常不确定（三项研究；431 名受试者；由于异质性而无法完成分析；非常低-确定性证据）。与自由输血策略相比，使用限制性输血策略在 0 至 3 个月内出现出血的参与者数量可能几乎没有差异（三项研究；448 名参与者；RR 0.91，95% CI 0.78 至 1.06，P = 0.22；低质量证据）。与自由输血策略相比，使用限制性输血策略在 0 至 3 个月内出现临床显着出血的参与者数量可能几乎没有差异（四项研究；511 名参与者；RR：0.94，95% CI 0.74 至 1.19， P = 0.60；低质量证据）。与自由输血策略相比，使用限制性输血策略在 0 至 3 个月内经历严重感染的参与者数量可能几乎没有差异（三项研究，451 名参与者；RR：1.20，95% CI 0.93 至 1.55，P = 0.17；低质量证据）。与宽松策略相比，限制性输血策略可能导致 0 至 3 个月的住院时间几乎没有差异（两项研究；388 名受试者；由于报告异质性而无法完成分析；中等质量证据） 。与自由输血策略相比，使用限制性输血策略的再入院率可能几乎没有差异（一项研究，299 名受试者；RR：0.89，95% CI 0.52 至 1.50；P = 0.65；低质量证据）。来自 NRS 的证据 证据非常不确定限制性红细胞输血策略是否： 降低 100 天内的死亡风险（一项研究，84 名受试者，限制性 1 例死亡；自由性 1 例死亡；质量极低的证据）；或降低临床显着出血的风险（一项研究，84 名受试者，限制性 3 项；自由性 8 项；证据质量极低）。 NRS 没有报告其他符合条件的结果。本次审查的结果基于 7 项研究和 644 名参与者。鉴于纳入的研究相对较少、纳入的参与者数量较少、干预和结果报告的异质性以及证据的总体确定性，明确的结论具有挑战性。为了提高限制性红细胞输注策略对临床结果的真实影响的确定性，需要进行严格设计和执行的研究。证据主要基于两个人群：接受强化化疗的急性白血病成人和需要 HSCT 的血液恶性肿瘤成人。尽管在之前的综述结果中添加了来自三项随机对照试验的 405 名参与者，但仍然没有足够的证据来回答本次综述的主要结果。如果我们假设 100 天内的死亡率为 3%，则总共需要 1492 名参与者才能有 80% 的机会在 5% 的显着性水平上检测到全因死亡率从 3% 增加到 6 %。总体而言，还需要进一步的随机对照试验，尤其是儿童。版权所有 © 2024 The Cochrane Collaboration。约翰·威利出版

非肥胖患者的非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 具有独特的病理生理学特征，与 2 型糖尿病 (T2DM) 表现出共同的免疫学联系。本研究旨在阐明 Toll 样受体 2 (TLR2) 介导的免疫调节及其与成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 及其配体成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 的关联在 NAFLD 发病机制中的作用。在征得同意和临床记录的情况下，从 NAFLD 患者 (n = 90)、NAFLD 合并 T2DM (n = 90) 和健康队列 (n = 90) 中采集血液样本。采用实时聚合酶链反应（PCR）、酶联免疫分析（ELIZA）和聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）分析信使核糖核酸（mRNA）、蛋白表达和基因多态性。遗传分析显示，与对照组相比，这两种情况下 FGFR4 基因中存在变异等位基因 (A)。与伴有 T2DM 的 NAFLD 相比，不伴有 T2DM 的 NAFLD 中 FGF19 和 TLR2 的 mRNA 表达显着上调。与对照组相比，两个疾病组的肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和白介素-12 (IL-12) 均显示上调，而与其他两个组相比，IL-10 在 NAFLD 合并 T2DM 中显示显着下调。 FGF19 和 TLR2 之间的相关性分析显示，无论是否患有 T2DM，NAFLD 均存在显着正相关。与无 T2DM 的 NAFLD 相比，伴 T2DM 的 NAFLD 中 Th1:Th2 比率显着上调。 总之，血清内毒素水平升高似乎有助于 NAFLD 和 T2DM 的发展。 FGF19 上调似乎可以预防 NAFLD 患者发展为 T2DM。不伴 T2DM 的 NAFLD 中 TLR2、TNF-α 和 IL-12 表达较高，提示其发病机制存在 Th1 偏向性，而伴 T2DM 的 NAFLD 中 IL-10 表达降低则意味着在这种情况下 Th1 状态更加偏向。© 2024。印度胃肠病学会。

高级别浆液性癌 (HGSC) 基因表达亚型与差异生存相关。我们表征了黑人个体中的 HGSC 基因表达，并考虑了自我认定种族的基因表达差异是否可能导致黑人与白人个体中 HGSC 存活率较差。我们纳入了来自黑人和白人个体的新生成的 RNA-Seq 数据，以及基于阵列的基因分型数据来自四项针对白人和日本人的现有研究。我们使用 K 均值聚类（一种没有预定义聚类数量或数据集特定特征的方法）来分配子类型。通过调节的 t 分数总结了簇和数据集特定的基因表达模式。我们通过计算调节 t 分数的汇总向量之间的相关性来比较跨数据集的簇特定基因表达模式。在映射到癌症基因组图谱 (TCGA) 衍生的 HGSC 亚型后，我们使用 Cox 比例风险模型通过数据集估计亚型特异性生存率。簇特异性基因表达在基因表达平台和种族群体中是相似的。将黑人群体与白人群体和日本人群体进行比较，免疫反应性亚型更为常见（39% vs 23%-28%），而分化亚型则不太常见（7% vs 22%-31%）。根据 RNA-Seq 数据，黑人和白人群体的亚型特异性生存模式相似；与间充质病例相比，增殖型和分化型病例的死亡风险相似，而免疫反应性病例的死亡风险较低（黑人群体 HR=0.79 [0.55, 1.13]，白人群体 HR=0.86 [0.62, 1.19]）。 HGSC 亚型因种族而异，亚型特异性生存率相似。HGSC 亚型可以跨平台和自我识别的种族群体进行一致分配。

循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤或循环肿瘤细胞释放的游离DNA，含有丰富的肿瘤特异性信息，可作为癌症早期筛查、监测、预后和治疗反应预测的生物标志物。这在目前缺乏高质量筛查、监测和预测方法的胃癌领域尤其有吸引力。胃癌表现出显着的肿瘤异质性，不同亚群之间的遗传和表观遗传特征存在较大差异。甲基化ctDNA具有较高的敏感性和特异性，有助于阐明肿瘤基因分型，有利于制定精准的诊断和治疗策略。此外，大量研究证实了甲基化DNA在预测治疗反应、辅助治疗、耐药评估等方面的独特优势，未来可能用于增强化疗方案的疗效、改善患者的化疗反应，甚至治疗多药耐药。 。然而，甲基化ctDNA存在一些挑战，例如单靶点敏感性和特异性较低、某些胃癌亚型与ctDNA之间的关联性有限、脱靶风险以及缺乏大规模、高质量的临床研究等。研究证据。本综述主要总结了目前胃癌中ctDNA甲基化状态的研究，并将这些发现与胃癌的早期筛查、复发监测和潜在的治疗机会联系起来。随着技术的进步和跨学科研究的深入，ctDNA检测将揭示更多的疾病信息，成为胃癌研究和精准医学治疗的重要基础。

核小体构成染色质的基本组成部分。它们由包裹在组蛋白八聚体周围的 DNA 组成，该八聚体由四个核心组蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 各两个副本组成。核小体组蛋白经历大量翻译后修饰，通过改变染色质结构或招募效应蛋白来调节基因表达和其他染色质模板过程。鉴于它们的对称排列，核小体内的姐妹组蛋白通常被认为是等效的并且携带相同的修饰。然而，现在很清楚，核小体可以表现出不对称性，在单个核小体内结合差异修饰的姐妹组蛋白或同一组蛋白的不同变体。通过开发允许生成不对称修饰核小体的新工具，最近的生化和细胞研究已开始揭示核小体不对称的起源和功能后果。这些研究表明，核小体不对称代表了染色质状态建立和功能读出的一种新的调节机制。不对称性扩大了可用于在单个核小体上设置复杂组蛋白标记的组合空间，调节与组蛋白修饰剂和读者的多价相互作用。不对称性所产生的功能后果调节转录、二价染色质发育基因表达的平衡，以及癌组蛋白解除癌症中染色质状态的调节机制。在这里，我们回顾了揭示核小体不对称机制和生物学功能的最新进展和当前挑战。© 2024 作者。

前列腺腺癌（PRAD）由遗传和表观遗传因素驱动，是一种影响全世界男性的常见恶性肿瘤。我们的目的是鉴定和表征 PRAD 中差异表达的表观遗传相关基因 (ERG)，并研究它们在疾病进展和预后中的潜在作用。我们使用来自癌症基因组图谱 (TCGA) 和基因表达综合 (GEO) 的 PRAD 样本来识别与预后相关的 ERG。通过共识聚类鉴定出 13 个具有两种不同表达谱的 ERG。基因集变异分析强调了通路活性的差异，特别是 Hedgehog 和 Notch 通路。较高的表观遗传评分与良好的预后和改善的免疫治疗反应相关。实验验证强调了 CBX3 和 KAT2A 的重要性，表明它们在 PRAD 中的关键作用。这项研究提供了对表观遗传评分方法的重要见解，并提出了一种有前途的预后工具，其中 CBX3 和 KAT2A 是关键参与者。这些发现为治疗 PRAD 的针对性和个性化干预措施铺平了道路。© 2024 作者。